高血压肾损害应用不同剂量阿法骨化醇治疗的临床疗效和安全性

王红 苑玉聪 张瑞英 王学敏 赵讯 许沙沙

(哈励逊国际和平医院，河北 衡水 053000)

高血压发病率高，且治疗率、控制率低〔1〕。肾功能损害是原发性高血压发生最严重的并发症之一〔3〕。约有18%的高血压患者会出现肾功能障碍，并且随着病情进展，部分患者会进入尿毒症期，约有10%患者会进入终末期肾衰〔4〕。近年来高血压肾损害发病率逐年递增，但由于治疗手段有限，肾损害往往不可逆转，最终进入肾衰竭阶段，增加了家庭及社会负担。因此积极寻找防治高血压肾损害的有效药物及研究其作用机制已经成为当今医学界的重要课题。微炎症状态、肾素-血管紧张素系统(RAS)过度活化在高血压肾损害的发生、发展中扮演着重要角色〔1〕。阿法骨化醇是体内维生素D3最重要的代谢活性产物之一，研究证实阿法骨化醇除了经典的调节钙磷代谢作用外，还被认为具有抗炎症反应〔2〕、抑制RAS〔3〕、减少蛋白尿〔4〕、改善肾小球和肾小管间质纤维化〔5〕等肾脏保护作用。

目前阿法骨化醇已用于治疗肾病综合征、狼疮性肾炎、糖尿病肾病等多种慢性肾脏疾病〔6〕，并取得了一定的临床成果，但其对高血压肾损害的干预效果研究甚少，国内外文献也少有此方面的相关报道。本研究将观察阿法骨化醇治疗高血压肾损害的疗效与安全性，探讨其不同剂量对高血压肾损害的影响，期待为高血压肾损伤提供新的治疗思路，为临床合理用药提供基础依据。

1 资料与方法

1.1研究对象与分组 收集2016年7月至2017年12月就诊于哈励逊国际和平医院肾内科的高血压肾损害患者180例，男92例，女88例，年龄38～75周岁，平均年龄为(62.34±7.26)岁。利用随机数字表法分为3组，分别为A组60例：男31例，女29例，年龄40～69岁，平均(61.25±8.57)岁，病程(2.23±3.49)年，B组60例：男27例，女33例，年龄40～72岁，平均(62.34±7.62)岁，病程(3.47±1.53)年。C组：男34例，女26例，年龄38～75岁，平均(62.09±7.95)岁，病程(2.23±2.48)年。3组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案通过医院伦理委员会轮理审查，入选患者或家属均知情同意且签署了知情同意书。

1.2纳入标准 病例均符合慢性肾脏病临床实践指南(K/DOQI)提出的高血压肾损害的定义：①以高血压起病，即收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg，或长期服用降压药控制血压在正常范围，而后出现尿检异常；②24 h尿蛋白定量0.5～3.0 g,伴或不伴血尿。③IgA肾病(IgAN)Lee分级≤Ⅲ级。④肾活检符合高血压肾损害的病理改变。

1.3排除标准 ①入选前2 w急性感染者；②1个月内服用过钙剂及维生素D制剂者；③3个月内手术、外伤，发生过急性心血管事件，新发的脑血管疾病者，肝、肺存在严重疾患者；④合并甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能低下、代谢性骨病、恶性肿瘤及自身免疫性疾病者。⑤原发性肾小球疾病合并高血压者，糖尿病、肥胖、高尿酸等所致的继发性肾脏疾病，非高血压因素所致的血栓性微血管病变及硬化性肾炎。⑥依从性差或对阿法骨化醇软胶囊过敏者。

1.4治疗方法 研究开始前2 w给予3组高血压肾损害常规降压、降脂治疗〔降压药物选择血管紧张素Ⅱ受体阻滞药(ARB)+钙通道阻滞药(CCB)，降脂药物选择氟伐他汀〕，使血压、血脂控制在正常范围内；2 w后C组继续常规降压降脂治疗，A组在原治疗基础上加用阿法骨化醇软胶囊口服(阿法迪三，0.25 μg×10 粒/盒，以色列梯瓦制药工业有限公司)，0.25 μg/次，1次/d，疗程12 w。B组在原治疗基础上加用阿法骨化醇软胶囊口服(阿法迪三，0.25 μg×10 粒/盒，以色列梯瓦制药工业有限公司)，0.50 μg/次，1次/d，疗程12 w。血压效果控制不佳时，给予钙离子拮抗剂。用药期间，所有患者给予相同剂量的贝那普利进行保肾。

1.5观察指标和检测方法

1.5.1血清学检测 晨起空腹时采集3组患者上肢外周静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附试验测定外周血中钙、磷、碱性磷酸酶(ALP)、甲状旁腺素(PTH)变化。采用日立7600型全自动生化分析仪检测患者血清中的尿素氮(BUN)，血肌酐(Scr)、血胱抑素(Cys)-C水平，治疗疗程(12 w)结束后重复采血检测以上指标。

1.5.2尿液检测 采集3组采血前1 d的24 h尿液，用量筒测量并记录，充分混匀，取其中的15 ml用双缩脲法测定24 h蛋白水平，治疗疗程(12 w)结束后以相同方法留取尿液进行检测。

1.5.3不良反应的记录 门诊随访记录3组在服药期间发生的不反应(如皮疹、胃肠不适、骨痛、肌无力等)的发生情况。

1.6统计学方法 采用SPSS17.0软件进行χ2检验、配对t检验、单因素方差分析。

2 结 果

2.1血清学检测结果 治疗前 A、B两组钙、磷、PTH、BUN、Cys-C与C组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，A、B两组钙、磷、PTH、BUN、Cys-C与C组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；B组血钙比A组明显升高，PTH水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。3组ALP、Scr治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组血治疗前后清学检测结果

2.2尿液检测结果 治疗前，3组24 h尿蛋白差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后，3组24 h尿蛋白均低于治疗前，且A、B两组的24 h尿蛋白明显低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后24 h尿蛋白检测结果

2.3不良反应结果 3组不良反应发生率无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组临床不良反应比较〔n(%),n=60〕

3 讨 论

近年来，随着我国经济的飞速发展，生活饮食习惯的改变及步入老龄化社会，原发性高血压发病率逐年增高，而其可引起全身动脉硬化、造成心、脑、肾等重要器官功能异常，肾脏是受累的重要靶器官之一〔7，8〕。约有18%的原发性高血压患者最终会出现肾功能不全，严重者可发展为尿毒症，甚至危及生命，所以，早期发现高血压患者肾功能异常病尽早给予干预，可以有效改善肾功能，避免进一步恶化，进一步提高患者生活质量〔9，10〕。阿法骨化醇是骨化三醇的前体药物，它可以促进肠道对钙的吸收，而且不经过肾脏，只需要经过肝脏微粒体的25-羟化酶催化就可以生成活性D3，可以较好地调节低钙、高磷状态〔11〕。

本研究应用不同剂量的阿法骨化醇和常规药物对比用来治疗原发性高血压引起的肾功能异常患者，结果发现经过12 w应用阿法骨化醇软胶囊治疗患者血钙明显升高，而磷明显降低，PTH明显降低。又有大量临床研究发现慢性肾衰患者对存在活性维生素D生成的大量缺乏，所以往往导致患者出现低钙、高磷血症现象，因此大量并发症引起患者生活质量的下降，甚至导致死亡。本研究说明阿法骨化醇对肾脏所致低钙血症、高磷血症效果明显。阿法骨化醇作用于甲状旁腺，但在慢性肾功能不全，肾小管酸中毒，肠吸收不良综合征及妊娠等情况下，甲状旁腺长期受到低血钙症或高血磷症的刺激而分泌过量的甲状旁腺素，会引起继发性甲状旁腺功能亢进，伴有不同程度的甲状旁腺增生〔12〕。而本实验A与B组服药阿法骨化醇12 w后PTH均下降，证明阿法骨化醇能有效降低血中PTH水平。本研究还发现ALP、Scr与治疗前相比，均有所下降。也说明服用阿法骨化醇至少不会加重患者氮质血症的危险。BUN和Scr是肾功能的两个最重要的指标，在肾损害早期时，这两个值可在正常范围或者稍偏高，而本研究经过治疗后两个指标均有所下降，证明阿法骨化醇可以延缓高血压伴肾损害的进展，并且具有积极作用。

有研究显示，没有任何干预情况下，长时间持续蛋白尿患者的肾功能将出现不可逆转的损害，甚至可发展为尿毒症〔13，14〕。本研究说明应用阿法骨化醇能改善或减轻患者肾损害。

本研究中患者均未出现明显不良反应，说明阿法骨化醇能改善患者皮疹、肌无力等症状，临床应用较安全，不会给患者带来更多的不良反应。

综上所述，在治疗由高血压引起的慢性肾损害患者中应用阿法骨化醇治疗，本研究初步证明应用剂量为0.5 μg/d能很大程度纠正患者低钙血症，高磷血症，缓解继发性甲状旁腺功能亢进，而且补水加重氮质血症水平，能够降低慢性肾功能损害带来的并发症，对提高患者生活质量有十分重要的意义，在临床上应用安全。