右美托咪定对高龄全髋关节置换患者术后谵妄及炎症反应的影响

宋辉琼 余晖 彭晓红

(华中科技大学附属普爱医院 武汉市第四医院，湖北 武汉 430033)

老年患者常因股骨头坏死或股骨颈骨折导致下肢活动障碍，严重影响老年患者自理能力及生活质量〔1〕。髋关节置换术是一种有效的手术方式，已经为越来越多的患者所接受，且多见于高龄患者。老年患者机体各项生理功能衰退，储备能力较弱，手术耐受力差，围术期强烈的应激反应不仅引起循环的剧烈波动，还可诱发机体无菌性炎症反应，增加围术期脑损害的风险〔2〕。已知，高龄是术后谵妄发生的独立危险因素，而髋关节置换术术后谵妄发生率较高，麻醉作为整体因素可影响高龄患者中枢神经系统功能，诱发术后谵妄，导致术后早期认知水平改变〔3〕。因此，合理的选择麻醉药物不仅使患者安全舒适地完成手术，对重要脏器功能进行保护，还可减少高龄患者围术期并发症。研究表明，右美托咪定(Dex)能起到很好的镇静作用，还可降低术后疼痛，减少中枢神经损伤〔4〕。本研究探讨Dex对高龄全髋关节置换患者术后谵妄的影响，并从炎性因子方面探讨其可能机制。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究已获医院医学伦理委员会批准，与患者签署知情同意书。选择2017年7月至2019年8月硬-腰联合麻醉下行全髋关节置换术的高龄患者200例随机分为对照组(C组)、观察组(Dex组)，每组各100例。Dex组男50例，女50例；年龄75～85〔平均(79.91±5.42)〕岁；病程1～4〔平均(2.61±1.04)〕个月；体重指数18～25〔平均(22.93±1.50)〕kg/m2；美国麻醉医师协会(ASA)分级：Ⅰ级20例，Ⅱ级40例，Ⅲ级40例。C组男51例，女49例；年龄76～84〔平均(78.46±5.51)〕岁；病程2～4〔平均(2.61±1.04)〕个月；体重指数19～24〔平均(22.10±1.60)〕kg/m2；ASA分级：Ⅰ级22例，Ⅱ级42例，Ⅲ级36例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2入选标准 纳入标准：经CT确诊需进行髋关节置换术，且符合手术指征；患者及家属知情并签署知情同意书。排除标准：窦性心动过缓、房室传导阻滞；酗酒史；沟通困难；听力或视觉障碍；全身系统疾病；神经或精神系统疾病；既往发生术后认知功能障碍者；精神性药物滥用者；长期服用影响胆碱能功能的药物或毒物者；麻醉药物严重过敏者。结合患者受教育程度，于术前1 d采用简易智能评估量表(MMSE)筛选患者，分数<23分者剔除本研究。

1.3方法 两组于术前禁食禁水，患者入室后连接IntelliVue MP 60型监护仪(Philips公司)监测心电图(ECG)、非侵入性血压(NIBP)、心率(HR)、血氧饱和度(SpO2)。18G套管针开放静脉通道，局麻下行桡动脉穿刺置管，连续监测有创动脉血压。连续监测膀胱温度，必要时行温毯体表加温治疗。侧卧位，于L3～4间隙行蛛网膜下腔穿刺，以15 s/ml的速度注入0.5%轻比重罗哌卡因(山西普德药业有限公司，国药准字H20193218，1%罗哌卡因+等容量灭菌注射用水)2 ml，控制麻醉平面于T10以下。同时开始持续静脉泵注甲氧明(广东嘉博制药有限公司，国药准字H20113531)1.5 μg/(kg·min)，视循环调整泵注速率。

1.3.1Dex组 于麻醉成功后静脉泵注4 μg/ml的Dex(山东希尔康泰药业有限公司，国药准字H20183318)0.5 μg/kg，15 min泵注完毕，随后维持速度为0.4 μg/(kg·h)。

1.3.2C组 泵注同Dex组等容量生理盐水。两组均在术前20 min结束泵注。术中控制血压与HR波动在基础值的±20%范围内。若术中出血量>血容量20%剔除本研究。所有手术由同一组术者配合完成。术毕采用舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054172)1.2 μg/kg+氟比洛芬酯(上海中西三维药业有限公司，国药准字H20153041)100 mg(用生理盐水稀释至100 ml)行静脉自控镇痛(PCIA)，背景输注速率2 ml/h，PCIA剂量0.5 ml/次，锁定时间15 min，维持视觉模拟评分(VAS)≤3分；当VAS≥4分时，静脉注射盐酸曲马多(海南葫芦娃药业集团股份有限公司，国药准字H20051224)50 mg。

1.4评价指标 ①血流动力学：两组分别于麻醉前、麻醉后15 min(手术切皮)、40 min(植入假体时)、术毕时使用MET-PT-9 000无创多功能监测仪检测(动脉检测，迈瑞机器)患者HR、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)水平。②炎症反应：分别于术前及术后1 d早晨取患者空腹静脉血5 ml，分离出上层血清，用酶联免疫吸附试验检测C反应蛋白(CRP)、白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α。③术中甲氧明的用量：统计并比较两组术中甲氧明的用量情况。④术后谵妄发生情况。由专业医务人员采用意识模糊评估法(CAM-ICU)2010修正版评估术后谵妄的发生情况，每天评估1次，术后连续评估3 d。诊断标准：①意识状态急性改变或波动；②注意力障碍；③意识水平改变；④思维混乱。符合①+②+③或④阳性可诊断为谵妄。

1.5统计学方法 采用SPSS20.0软件进行χ2及t检验。

2 结 果

2.1两组血流动力学指标比较 麻醉前后，两组SBP、DBP、HR比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；麻醉后15 min、40 min、术毕时两组SBP、DBP、HR均明显低于麻醉前，差异均有统计学意义(均P<0.05)，但同时点两组间各指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组血流动力学指标比较

2.2两组炎症反应水平比较 术前，两组血清CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；术后1 d、3 d，两组血清CRP、IL-6、TNF-α水平均明显高于术前，且术后1 d、3 d Dex组各指标明显低于C组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组血清炎症反应水平比较

2.3两组甲氧明使用情况比较 Dex组术中甲氧明使用剂量(6.55±1.28)mg明显低于C组(7.25±2.02)mg，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4两组术后谵妄发生情况比较 Dex组术后3 d内谵妄发生率〔8.00%(8/100)〕均明显低于C 组〔18.00%(18/100)〕，差异有统计学意义(χ2=4.421，P=0.036)。

3 讨 论

全髋关节置换时扩髓腔、植入假体等操作对机体创伤较大，一方面诱发机体释放炎性因子，同时引起机体强烈的应激反应，使儿茶酚胺、肾上腺皮质激素大量释放〔5,6〕。老年患者心脑血管功能减弱，心肺储备功能较差，对麻醉及手术的耐受力大大降低。患者年龄越高，在麻醉手术过程中因手术创伤及患者不耐受麻醉药物导致血流动力学波动更剧烈，会刺激机体释放炎性因子，加速下丘脑分泌促肾上腺皮质激素、糖皮质激素进程，强化炎症因子表达，其穿透血脑屏障，引发中枢神经系统炎症反应，损伤大脑的认知能力；且机体产生炎症反应的过程中又会使得血流持续处于波动状态，形成恶性循环〔7,8〕。

老年患者脑实质退行性改变，常处于脆弱脑功能状态，脑功能退化。中枢神经递质水平随年龄增加而改变，是老年发生术后谵妄的重要致病基础。高龄>75岁患者若出现谵妄，会表现①广泛的认知功能障碍，常见的有出现错觉及幻觉，思维及语言出现功能性障碍，瞬时记忆严重受损；②注意力障碍，注意力难以被唤起，不能集中，精神处于涣散状态；③睡眠觉醒周期障碍，白天嗜睡，夜间出现异常活动；④情感障碍，易出现恐惧、愤怒等情感反应〔9〕。而围术期外周无菌性炎性反应的增强，炎症因子的强烈表达，可透过血脑屏障，诱发更强的中枢神经系统炎症反应，可进一步诱发患者认知水平改变，进而导致术后谵妄〔10〕。认知状态的改变可降低患者术后依从性和配合度，增加围术期肺部感染、静脉血栓染等并发症发病率，严重影响临床治疗效果，影响患者预后〔11〕。因此，合理地选择对全身生理功能影响较小，且对高龄患者围术期重要脏器功能有保护作用的麻醉药物十分重要。Dex可产生近似自然睡眠的镇静作用，发挥中枢性抗应激作用，且具有一定镇痛效果，对高龄患者安全有效〔12〕。

老年患者血管脆性增加，术中患者髓腔、创面渗血，术中出血较多，造成围术期循环的波动，可影响老年患者脑血供，且老年患者脑血管自主调节能力减退，进而引起局部脑供血不足，诱发患者术后谵妄〔13,14〕。本研究结果表明，Dex能较好稳定血流动力学水平。因为Dex是高选择性α2肾上腺素能受体激动药，通过作用于中枢神经系统和外周神经系统的α2受体产生相应的药理作用〔15〕。Dex通过作用于蓝斑核α2受体及激动内源性促睡眠通路而产生镇静催眠作用，使患者维持非快动眼Ⅲ期自然睡眠状态〔16〕。这种镇静催眠状态的特点是患者可被刺激或语言唤醒，并且在镇静催眠过程中不会产生呼吸抑制，稳定术中的血液供给及氧气供给水平，从而达到减轻患者手术创伤带来的应激反应，达到稳定血流动力学的目的。炎症因子对炎性反应及免疫应答能起到调节及介导的作用，如果机体炎症反应较强，会对机体造血功能产生刺激作用，血管内反应处于失控状态，损害血管内皮细胞，继而损害组织及器官〔17〕。IL-6是一种多功能细胞因子，具有调节免疫应答、急性期反应及造血功能，并在机体的抗感染免疫反应中起重要作用，当感染、炎症或遭受较大创伤后，IL-6率先生成且水平迅速升高，继而诱导CRP升高。TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，并参与正常炎症反应和免疫反应，TNF-α过量释放加剧炎性反应严重程度。CRP是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性时相蛋白，机体修复后即可恢复正常。本研究结果表明Dex能降低术后炎症反应及降低谵妄发生率。因为Dex能在术中维持血液流动的稳定性，防止出现局部心肌缺血，减少应激反应的同时减少释放炎性介质，起到抗炎作用。继而对脑部神经元及中枢神经系统产生保护作用，降低炎症因子对其的损伤度，减少了对认知功能的影响〔18〕。且Dex与其他镇静镇痛药物联合使用时具有良好的协同效应，能显著减少其他镇静镇痛药物的使用量，也减轻对脑神经的损害，减弱患者出现谵妄的可能性。