丁苯酞应用于rt-PA静脉溶栓脑卒中的疗效性和安全性分析
2020-09-24侯晓君田春博潘成利黄月萍王喜春
侯晓君,田春博,潘成利,黄月萍,王喜春
急性脑卒中是因血管因素引起神经功能突然丧失的一种疾病,其中缺血性脑卒中占85%。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓被认为是急性缺血性脑卒中(AIS)开通闭塞血管的最佳选择,被国内外各大指南推荐。丁苯酞注射液(NBP)作为神经保护剂亦是目前研究热点[1]。本研究以NBP作为干预药品,结合临床指标,观察疗效和安全性并探索其可能存在的药理机制。
1 研究对象与方法
1.1 病例来源 2018年1月-2020年2月黑龙江省医院老年神经内科,接受 rt-PA静脉溶栓的AIS患者。患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的诊断标准。
1.2 入选和排除标准 入选标准:(1)年龄18~80岁;(2)再次发病距前次发病时间3 m且未遗留神经功能缺损体征者(mRS评分≤1分);(3)入院时NIHSS评分为4~25分。排除标准:(1)临床资料不全的患者;(2)血管内治疗的患者;(3)基底动脉闭塞的患者;(4)恶性肿瘤病史的患者;(5)失访的患者;(6)存在有使用丁苯酞注射液的禁忌证:对丁苯酞、芹菜过敏,严重出血倾向的患者。
1.3 急性缺血性脑卒中静脉溶栓治疗的适应证和禁忌证参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018版》。
1.4 分组及治疗方法 将符合入选标准的AIS患者根据是否接受治疗分成:rt-PA 静脉溶栓+丁苯酞注射液治疗组及rt-PA 静脉溶栓+0.9%生理盐水对照组。各组的年龄、性别、高血压、糖尿病、吸烟史、动脉粥样硬化分布经卡方检验(P>0.05),无统计学差异。
1.4.1 溶栓前评价和处理:(1)确定发病时间、既往病史、近期用药史;(2)查体并计算NIHSS评分;(3)阅片,评价血气、心电图、血液化验结果;(4)血压管理(维持收缩压<180 mmHg和舒张压<100 mmHg);(5)判定是否符合溶栓的适应证和禁忌证,向家属交代病情以及签署知情同意书。
1.4.2 治疗方案 患者入院后给予调脂稳定斑块、保护线粒体、清除自由基以及抑酸保护胃黏膜等常规对症治疗。患者均使用德国Boehringer Ingelheim制药公司生产的阿替普酶(Alteplase rt-PA)进行静脉溶栓,规格为20 mg/支或50 mg/支的干粉制剂按照0.9 mg/kg(最大剂量90 mg),其中将10%溶液1 min内静脉推注,剩余的90%溶液60 min内用微量泵持续泵入。rt-PA静脉溶栓+丁苯酞注射液治疗组给予丁苯酞氯化钠注射液 25 mg 每日2次(石药集团恩必普)。rt-PA静脉溶栓+0.9%生理盐水对照组给予:0.9%生理盐水0.9 g 每日2次。
1.5 观察指标
1.5.1 临床有效性指标 (1)神经功能缺损程度(NIHSS 评分):对rt-PA 静脉溶栓+丁苯酞注射液治疗组与对照组的各组患者在治疗前、治疗后24 h、治疗后7 d、14 d 4个时间点进行NIHSS评分。(2)各组脑血流检测:rt-PA 静脉溶栓+丁苯酞注射液治疗组于溶栓开始后1 h(即溶栓结束时)、7 d、14 d 通过经颅多普勒(TCD) 超声检测患者病灶侧大脑中动脉平均血流速度(Vm)及搏动指数(PI)。对照组于入院开始治疗后1 h、治疗后7 d、14 d同样通过TCD检测病灶侧大脑中动脉Vm及PI值。(3)血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9):治疗前、治疗后24 h、治疗后7 d、14 d应用酶联免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)方法检测患者血清MMP-9水平。试剂盒购自上海美轩生物科技有限公司,操作步骤严格按照ELISA试剂盒说明书进行。(4)90 d预后情况(mRS评分):90 d后通过门诊复诊或电话回访等方式对患者进行mRS评分,其中0~2分为预后良好。
1.5.2 安全性指标 (1)并发症:观察、统计各组患者脑出血、其他部位(消化道、口腔牙龈)出血事件、肺部感染、继发性癫痫、脑疝等并发症的发生率。(2)病死率:观察、统计各组患者90 d内的病死率。
2 结 果
2.1 一般资料比较 总计199例患者符合入选条件并纳入研究分析,其中治疗组124人,对照组75人,平均年龄64.9岁。对两组年龄、性别、吸烟、饮酒等基线资料进行比较,结果均无统计学差异,组间具有可比性(见表1)。
2.2 NIHSS评分比较 两组治疗24 h后比较无统计学差异(P=0.673),但治疗7 d及14 d后发现治疗组NIHSS评分明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。丁苯酞治疗组24 h、7 d及14 d组内3个时间点比较差异均有显著意义,而对照组在治疗7 d及14 d后比较无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。
2.3 TCD(Vm及PI)比较 对于Vm,治疗组在治疗24 h、7 d及14 d后均明显高于对照组(P<0.05),且丁苯酞治疗组内这3个时间点比较均有显著差异(P<0.05)。而对照组在治疗24 h及7 d后差异无统计学意义(P>0.05)。对于PI,治疗组在治疗7 d及14 d后均低于对照组(P<0.05),且丁苯酞治疗组组内比较在治疗7 d及14 d后与治疗24 h比较均有显著差异(P<0.05)。对照组在治疗24 h后与7 d无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。
2.4 MMP-9比较 治疗组在治疗7 d及14 d后均明显低于对照组(P<0.05),且两组组内各个时间点比较差异均有统计学差异(P<0.05)(见表4)。
2.5 90 d mRS评分显示 治疗组的预后良好率为93.0%,这明显高于对照组的83.5%,差异有统计学意义(见表5)。综上所述:组间比较发现治疗组在治疗24 h、7 d及14 d后NIHSS评分下降,Vm上升,在治疗7 d及14 d后PI指数及MMP-9下降,与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。组内比较发现治疗组在治疗7 d及14 d后,NIHSS评分、PI指数及MMP-9不断下降,Vm不断上升;而对照组NIHSS评分、MMP-9在治疗7 d和14 d后、Vm及PI在治疗24 h和7 d后无明显变化,差异无统计学意义(P>0.05)。
2.6 安全性评价 两组治疗后安全性指标比较发现出血率无统计学差异。治疗90 d后随访,治疗组有2例死亡,对照组3例死亡,病死率分别为1.8%和3.5%;卡方检验得出P=0.739,差异无统计意义(见表6)。
表1 两组基线资料情况比较
表2 两组治疗后神经功能缺损程度(NIHSS 评分)比较
表3 两组治疗后TCD平均血流速度(Vm)及搏动指数(PI)比较
表4 两组基质金属蛋白酶-9(MMP-9)比较
表5 两组90 d预后情况(mRS评分)比较
表6 两组治疗后安全性指标比较
3 讨 论
AIS发病率逐年提高,且致残率高达50%~70%,给患者家属和社会造成沉重的精神和经济负担[1]。神经保护是AIS的研究热点,NBP是目前常用的神经保护药物,可通过多个靶点作用于AIS各个病理环节,例如:抑制花生四烯酸及其代谢产物介导的多种病理过程,从而解除微血管痉挛;通过降低细胞内钙水平、保持线粒体 Na+-K+-ATP 酶活性,避免继发神经元坏死;提高脑梗死后血管内皮生长因子的水平,促进新生血管形成;能够提高脑血管内皮细胞一氧化氮和前列腺环素Ⅱ水平,促进软脑膜血管扩张,增加脑血流,从而改善缺血区脑血流灌注等[2~5]。本研究结果表明,NBP应用于rt-PA静脉溶栓AIS患者能明显降低NIHSS评分,同时不会提高并发症和病死率。Cui等利用随机双盲对照试验证实丁苯酞治疗急性脑卒中的有效率高达74.7%,且不良反应发生率较低[5]。回顾性研究发现在rt-PA静脉溶栓前给予NBP预处理比溶栓后使用能明显改善神经功能,同时减少颅内出血和病死率,分析原因可能是在使用rt-PA溶栓前应用NBP能延缓缺血半暗带的形成时间,减少梗死后由于自由基释放导致神经细胞膜中不饱和脂肪酸过氧化对细胞膜造成的损伤,同时促进侧支循环的建立,有助于尽快恢复脑组织灌注[6]。当前丁苯酞改善AIS具体机制尚不清楚。动物实验模型和药效学研究表明应用NBP对改善脑缺血的积极作用,包括改善微循环和能量代谢、减少氧化损伤和神经元凋亡以及抑制动脉粥样硬化(AS)炎症介质和炎症反应[7]。一项前瞻性的干预研究认为使用NBP能降低血清同型半胱氨酸和高敏C反应蛋白的水平[8]。Zhao等的研究倾向认为使用NBP后通过增加循环内皮祖细胞的水平来改善AIS患者的预后[9]。而郑铮的研究认为NBP可通过抗血小板聚集的作用来改善神经功能缺损[10]。
血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)又称明胶酶B,能导致血脑屏障通透性增加和动脉粥样斑块分解,造成脑梗死的发生[11]。Sellebjerg[12]发现在某些急性脑梗死炎症反应中白细胞可以穿梭通过血脑屏障进入脑组织释放MMP-9。国内外多因素Logistic[13]回归分析显示,血清 MMP-9可能参与了AIS的继发性损伤,其水平与梗死面积和病情严重程度有关,是AIS发病及进展的独立危险因素,被广泛作为脑损伤程度相关的炎性标志物之一。本研究两组MMP-9对比发现:治疗组MMP-9水平明显下降,下降幅度也明显高于对照组,差异有统计学意义。MMP-9的下降可能是NBP在AIS治疗过程中效果良好的药理学机制之一。脑梗死急性期脑血管的自动调节功能受损,脑血流量和代谢降低,脑处于缺血缺氧状态,而脑血管顺应性的受损程度能更好的预测梗死的发展[14]。TCD 检测平均血流速度(Vm)和血管搏动指数(PI)是反映血管顺应性或弹性的良好指标,且能提示动脉血管的病理生理变化。在此研究中对比两组不同时期病灶侧大脑中动脉Vm及PI,发现治疗组的Vm明显提升,PI明显下降,且治疗组的变化幅度大于对照组。这说明应用NBP能改善脑血管的顺应性自动调节功能。
综上所述,NBP应用于rt-PA静脉溶栓AIS患者有助于降低神经功能缺损,提高患者临床疗效及长期预后,且安全性肯定。NBP的作用机制可能与改善脑血管的自动调节、MMP-9水平的下降有关。由于本研究局限性,后续仍将完善更多前瞻性随机对照双盲实验来证实。