X-性连锁先天性肾上腺发育不良1例报道

张淑欣，许庆玲，郑荣秀

（天津医科大学总医院儿科，天津300052）

X-性连锁先天性肾上腺发育不良（X-linkedadrenal hypoplasia congenitai，AHC）是一种X染色体隐性遗传病，主要影响男性，表现为肾上腺皮质功能不全。现将1例X-性连锁AHC病例报道如下。

1 病例资料

患儿，男，5岁2个月，主因“呕吐10 d，发现血钠低6 d，抽搐3次”入院。患儿入院前10 d无明显诱因出现呕吐，约1～3次/d，呕吐物为胃内容物及黏液，无胆汁及咖啡样物，为非喷射性呕吐，伴腹痛，脐周为著，无发热、无头痛、无腹泻，口服益生菌及中药（具体不详）后呕吐未缓解，入院前7 d就诊于天津市第五中心医院，诊断为“阑尾炎”，行阑尾切除术后未再呕吐，入院前6 d出现抽搐，表现为意识不清、呼之不应、双眼凝视、牙关紧闭、口周发绀、头向后仰、双上肢屈曲抖动、双下肢发紧，持续约10 min抽搐缓解，后分别间隔1 h及2 h再次出现抽搐，表现为意识丧失、双眼凝视、牙关紧闭，镇静后约2～3 min抽搐缓解进入睡眠，无发热、无尿便失禁、无口吐白沫。查电解质示血钠108.2 mmol/L（正常范围：135～145 mmol/L），予补钠治疗后血钠恢复正常，未再抽搐，病程中无发热、无头晕头痛、无胸闷、无腹泻、精神欠佳、进食稍差、睡眠尚可、尿量偏少，大便3～4 d/次，体重无显著变化。既往喜嗜咸食，4岁11个月惊厥发作伴发热，发现低钠血症于外院输液治疗6 d后恢复正常。平素易乏力。出生史及喂养史无异常。有一姐姐，体健，外祖父患糖尿病。查体：T：36.5℃，P：86 次/min，R：18 次/min，Bp：90/56mmHg，SPO2：98%。生长发育正常，营养可，神清，精神可，反应尚可，鼻扇三凹征阴性，口唇、腋下、颈部、指关节、指端肤色深，双侧瞳孔等大等圆，直接间接对光反射正常，颈软、无抵抗，咽无充血、双侧扁桃体Ⅰ度肿大，双肺呼吸音粗，心音可、律齐、未闻及杂音，下腹部可见2块敷料，干燥无渗出。四肢活动自如，肌张力正常，双侧膝腱反射可正常引出，布氏征阴性、Babinski征阴性、Kering征阴性、Oppenheim征阴性、Chaddock征阴性。实验室检查：Na+:108.2 mmol/L，K+:5.37 mmol/L（正常范围：3.5～5.5 mmol/L）,促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）：大于1 250 pg/mL（正常范围：0～46 pg/mL）。以低钠抽搐原因待查收入院，考虑存在肾上腺皮质功能不全。

完善相关检查，肝肾功能、甲状腺功能未见异常，血气分析电解质示Na+:128 mmol/L，肾上腺皮质功能 0时皮质醇（cortisol，Cor）6.38 mmol/L（正常范围5～25 mmol/L），ACTH 730 pg/mL，8 时 Cor 10.8 mmol/L，ACTH＞1 250 pg/mL，16时 Cor 6.62 mmol/L，ACTH＞1 250 pg/mL，存在昼夜节律，醛固酮11.4 ng/mL（正常范围：5～17.5 ng/mL），血管紧张素Ⅱ737 pg/mL（正常范围：28.2～52.2 pg/mL），雄烯二酮、17α 羟基孕酮、脱氧表雄酮正常，垂体6项：催乳素30.18 ng/mL（正常范围：0.46～19.4 ng/mL），促甲状腺激素、生长激素正常，甲状旁腺素＜0.32 pmol/L（正常范围：1.1～7.3 pmol/L），胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体阴性。尿皮质醇＜17 μg/dL。肾上腺B超：双侧肾上腺未见明显肿物及结节。头颅核磁：右侧顶部头皮软组织异常信号，左侧上颌窦黏膜囊肿。垂体核磁：垂体MR平扫未见明显异常。结合患儿临床表现及实验室检查诊断为原发性肾上腺皮质功能减退症，予氢化可的松4 mg tid[10 mg/（m2·d）]替代治疗。

出院后口服氢化可的松治疗，后将氢化可的松剂量逐渐调整为10 mg tid[27 mg/（m2·d）]，并加用9a-氟氢可的松100 μg Qd，后患儿食欲好转，未再出现呕吐症状，口唇、腋下、颈部、指关节、指端肤色较前变浅，心肺腹未见异常，外阴发育TannerⅡ期。

2019年8月16日征得家属同意后行基因检测，患儿NR0B1基因有一个半合子突变，c.961delC（p.L321Sfs×51），使第 321位上的亮氨酸（L）突变为丝氨酸（S），在随后的51位变为终止氨基酸，为移码突变，患儿母亲为该基因的杂合突变，诊断为X-性连锁AHC。检测结果如图1。

目前患儿生长发育正常，近1年身高增长4.2 cm，食欲正常，未再呕吐及抽搐，全身皮肤颜色偏黑，口唇、腋下、颈部、指关节、指端等肤色无异常，电解质水平正常，血浆醛固酮及肾素稍低，醛固酮/肾素比值正常，Cor＜1 nmol/L，ACTH 652 pg/mL，骨龄8.2岁，骨龄与年龄差-0.2岁，目前口服氢化可的松10 mg Tid[27 mg/（m2·d）]，9a-氟氢可的松100 μg Qd。

图1 患儿及其父母基因测序结果

2 讨论

患儿以呕吐、低钠性抽搐为首发表现，既往乏力、嗜盐，皮肤、黏膜存在色素沉着，实验室检查血钠低，ACTH升高、尿皮质醇降低，雄烯二酮、17α羟基孕酮、脱氧表雄酮正常，予氢化可的松及9a-氟氢可的松后皮肤黏膜色素沉着减轻，患儿未再呕吐，电解质恢复正常。基因检测NR0B1（nuclear receptor subfamily group B number 1）存在碱基缺失c.961delC（p.L321Sfs×51），为移码突变，符合剂量敏感性性别反转先天性肾上腺发育不良基因1（dosage-sensitive sex reversal,adrenal hypoplasia critical region on chromosome X gene 1,DAX1）突变，符合AHC诊断。

NR0B1基因突变所致的AHC是一种以肾上腺皮质发育不良为特征的罕见X染色体遗传病，发病率约为 1:140 000～1:200 000[1]。1994 年，Muscatelli等首次证明NR0B1基因突变与AHC相关。NR0B1基因定位于Xp21，编码一种孤儿核激素受体，即DAX-1蛋白，该基因广泛分布于下丘脑、垂体、肾上腺、性腺等器官，在下丘脑、垂体、肾上腺及性腺的正常发育和功能发挥中起重要作用。目前，国内外已经发现200多种NR0Bl基因突变，突变的类型包括碱基缺失、碱基插入、剪切突变、无义突变、移码突变、错义突变、大片段的缺失和重组等[1-3]。报道最多的是移码突变和无义突变，少数为错义突变、单基因缺失或碱基插入。该患儿NR0B1基因有一个半合子突变，c.961delC（p.L321Sfs×51），未见文献报道，但是该突变导致氨基酸密码子框发生改变，使第321位上的亮氨酸（L）突变为丝氨酸（S），在随后的51位变为终止氨基酸，经家系验证分析，母亲该位点存在杂合变异。根据ACMG指南，该变异初步判定为疑似致病性变异，依据如下：（1）PVS1：该变异为零效变异（移码突变），可能导致基因功能丧失。（2）大样本群体中未出现的变异，为低频变异；HGMD数据库未有该位点的相关性报道，Clinvar亦无该位点致病性分析结果。该基因的发现进一步丰富了HGMD数据库，为AHC的诊断提供了新的基因突变位点。DAX-1在结构上与类固醇生长因子核受体 1（steroidogenic nuclear receptor factor 1,SE-1）相关，SF-1在下丘脑-垂体-肾上腺轴及下丘脑-垂体-性腺轴的发育及各种类固醇生成酶的基因表达中必不可少[4]。研究报道DAX-1作为与SF-1相互作用的核受体的共阻遏物，可以抑制许多参与肾上腺发育及类固醇合成的基因[5]。但这一说法目前尚不能完全解释NR0B1基因突变所致的AHC的机制。

AHC的临床表现各异，包括色素沉着、呕吐、纳差、喂养困难，不明原因的突然死亡等[6]。即使是相同基因突变型的患者，临床表现、病情严重程度、发病年龄等亦不完全相同[7-8]。NR0B1基因突变所致的AHC主要临床表现为青春期前的肾上腺皮质功能发育不全及青春期的低促性腺激素性性腺功能减退（HH），包括无青春期发育、青春期发育晚或发育不完全。另外有研究证实性早熟也是AHC临床表现之一[9]。

本病例中患儿首先表现出的症状是肾上腺皮质功能不全，儿童期诊断AHC应与先天性肾上腺增生中的21羟化酶缺乏相鉴别，患儿有肾上腺皮质功能减退表现，血ACTH升高，但17α羟基孕酮及醛固酮均在正常范围，与21β羟化酶缺乏表现不符，同时基因检测也证实患儿存在NR0B1基因突变，最终确诊为X连锁的AHC。

大多数患者会在青春期出现HH，部分患者成年后出现生精障碍。对于HH的治疗可先用性激素促进患者第二性征发育，待有生育要求时应用促性腺激素或促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗[10]。睾酮替代治疗可以恢复患者的睾酮水平，促进睾丸发育，但为防止骨龄提前闭合，青春期前患儿不建议长期应用；有生育要求者可应用促性腺激素治疗，目前多采用人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG）+人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin,hMG）间断肌肉注射或尿促卵泡素（urine follicie stimulating hormone,u-FSH）+hCG序贯治疗[11]；而GnRHa仅适用于有生育要求而垂体功能正常者[10]。

综上，AHC是由DAX-1编码的少见遗传疾病，临床上出现原发性肾上腺皮质功能不全伴或不伴HH表现的患儿需警惕此病，基因检查有助于明确诊断。通过上述病例，能够加强对AHC的认识，为尽早的诊断和治疗此病提供帮助。