N-乙酰半胱氨酸对体外循环下行心脏瓣膜置换术患者血浆肺表面活性物质相关蛋白A及炎症反应影响

孙莹杰, 贾 旺，宋丹丹，曹惠鹃

1.北部战区总医院 麻醉科，辽宁 沈阳 110016；2.秦皇岛市妇幼保健院 麻醉科，河北 秦皇岛 066000

中图分类号：R614 DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2020.05.17文章编号：2095-5561(2020)05-0375-03

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是细胞内还原型谷胱甘肽的前体，还是一种抗氧化剂，具有干扰自由基生成、清除已生成的自由基、调节细胞的代谢活性等作用。研究发现，NAC可显著改善体外循环心脏手术患者肺换气功能和氧合功能[1]，但其保护机制尚未明确。本研究观察NAC对患者肺表面活性物质相关蛋白A(pulmonary surfactant protein A，SP-A)水平及肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)等炎症因子水平的影响，探讨NAC对体外循环引起肺损伤的保护机制，为临床防治体外循环下心脏手术后肺功能障碍提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年7—10月在体外循环下行心脏瓣膜置换术的40例患者为研究对象,采用随机数字表法将40例患者分为常规组(n=20)与NAC组(n=20)。纳入标准：全身麻醉体外循环下行心脏瓣膜置换术患者；年龄40～75岁；美国麻醉师协会分级Ⅱ～Ⅲ级，纽约心脏病协会心功能Ⅱ～Ⅲ级，既往无明确药物过敏史；为初次行心脏手术。排除标准：严重冠脉病变,呼吸系统疾病,脑、肝、肾及凝血功能异常。两组患者性别、年龄、体质量、手术类型、主动脉阻断时间及体外循环时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

表1 两组患者一般情况比较

1.2 研究方法 两组患者入室后均于局部麻醉下行桡动脉穿刺，连续监测动脉血压。麻醉诱导分别静脉输注依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼1 μg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg。行气管内插管机械通气，连接Pater Ohmedas/5多功能麻醉监护仪(美国，GE公司)行麻醉气体监测，吸入氧气浓度为70%，潮气量6～8 ml/kg，呼吸频率10～12次/min，吸呼比为1∶2，保持呼吸末二氧化碳分压在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。右颈内静脉穿刺置管，并置入Swan-ganz四腔漂浮导管，监测中心静脉压、肺动脉压和肺动脉楔压。术中吸入1%～2%七氟醚并持续静脉泵注丙泊酚4～6 mg/(kg·h)，间断静脉输注舒芬太尼、罗库溴铵维持麻醉。NAC组在麻醉诱导后、体外循环前静脉注射NAC 100 mg/kg，体外循环开始后持续静脉注射NAC 40 mg/kg直至术毕。常规组给予同等剂量生理盐水静脉注射。

1.3 观察指标 分别于麻醉诱导后(T0)、体外循环前(T1)、主动脉开放后30 min(T2)、术毕关胸后(T3)以及术后6 h (T4)、24 h(T5)、48 h(T6)时间点经静脉采血3 ml,3 000 r/min分离出血浆，放置于-79℃深低温冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法测定血浆SP-A、TNF-α和IL-6水平。SP-A试剂盒由丹麦Antibody Shop公司提供，TNF-α和IL-6试剂盒由北京晶美生物公司提供。

2 结果

2.1 两组患者血浆SP-A蛋白水平比较 两组患者T2、T3、T4、T5、T6各时间点血浆SP-A水平均较T0时间点升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且在T4时间点达高峰。T0、T1、T6时间点，两组患者血浆SP-A比较，差异无统计学意义(P>0.05)。NAC组患者T2、T3、T4、T5各时间点血浆SP-A均明显低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者血浆SP-A蛋白水平比较浓度/ng·L-1)

2.2 两组患者TNF-α、IL-6水平比较 两组患者T2、T3、T4、T5各时间点TNF-α、IL-6水平均较T0时间点升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且在T2时间点达高峰。T0、T1、T6时间点，两组患者TNF-α、IL-6比较，差异无统计学意义(P>0.05)。NAC组患者T2、T3、T4、T5各时间点TNF-α、IL-6均明显低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血浆TNF-α、IL-6水平比较浓度/ng·L-1)

3 讨论

体外循环诱发的肺损伤是心脏手术的并发症之一，严重影响患者临床转归。早期发现体外循环导致的肺损伤并判断严重程度是研究的重点。肺表面活性物质相关蛋白(surfactant protein,SP)是维持肺泡表面活性物质稳定和发挥正常生理功能的基础物质，其中，以SP-A含量最高[2]。 SP-A具有肺部特异性，在Ⅱ型肺泡上皮中表达强烈、信号丰富[3]。SP-A在肺泡中可通过结合表面活性磷脂、肺泡巨噬细胞、病原体和上皮细胞来维持表面活性物质的稳定性和肺稳态，在调节免疫、降低炎性反应及维持正常肺功能方面起重要作用[4-5]。Friedrich等[6]研究发现，在体外循环初始阶段气管吸取物中表面物质总蛋白和磷脂浓度增加,停止体外循环后4 h逐渐降至基础值的50%左右,术后24 h内逐渐恢复。另有研究报道，在体外循环心脏手术后血浆中SP-A的浓度呈时间依赖性递增,其中，术后12、72 h表现为2个增长点，且术后12 h的浓度与ICU滞留时间有很强的相关性[7]。

血液与体外循环仪器管路接触后激活补体、血细胞、炎症细胞，释放炎症因子、趋化因子、蛋白酶与活性氧，导致肺血管内皮细胞及肺泡上皮细胞损伤[8]。体外循环激发的全身炎性反应及缺血再灌注损伤可导致肺组织缺血、缺氧，肺泡上皮-毛细血管内皮屏障被破坏，肺泡毛细血管膜通透性增强，导致支气管肺泡灌洗液和血浆SP-A含量升高[9]；同时，致SP合成减少，肺泡表面SP-A水平下降。支气管肺泡灌洗液和血浆SP-A水平可呈现双相变化，联合检测支气管肺泡灌洗液和血浆SP-A水平可能更具有临床指导意义。本研究因受条件限制，仅取患者血浆进行检测分析。本研究发现，两组患者血浆SP-A在主动脉开放30 min时即出现升高，术后6 h达峰值，术后24 h虽有回落但仍高于体外循环前基础水平，提示体外循环所诱发的肺损伤可持续到术后24 h或更长时间。

本研究结果表明，NAC组患者血浆SP-A、TNF-α、IL-6水平在主动脉开放30 min、术毕关胸后、术后6 h、术后24 h均低于常规组。这提示NAC可在一定程度上抑制体外循环期间及体外循环后炎性因子TNF-α、IL-6释放，有效降低体外循环引发的炎性反应，减轻肺组织损伤程度，在一定程度上改善肺气血屏障，减轻体外循环导致的肺损伤。既往研究表明，NAC可通过抑制肺组织核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的表达、下调促炎性细胞因子TNF-α等过表达，减少多形核白细胞趋化的作用[10-11]。NAC在体外循环中调节炎性细胞因子的释放是否与NF-κB信号传导通路有关，仍需进一步研究证实。

综上所述，NAC可降低体外循环心脏手术患者血浆SP-A水平，可能减轻体外循环导致的肺损伤。其机制与NAC降低TNF-α、IL-6的释放、抑制体外循环引起的全身炎性反应有关。