围青春期垂体性巨人症患者的临床特点

杨莹莹，罗云云，陈 适，王林杰，姚 勇，邓 侃，朱惠娟，潘 慧*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 1.内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室;2.神经外科，北京 100730)

垂体性巨人症(pituitary gigantism)是垂体生长激素腺瘤(growth hormone-secreting pituitary adenoma,GHPA)或垂体增生引起的生长激素(growth hormone,GH)分泌过多导致，通常发生在骨骺尚未闭合的儿童/青少年中。正常情况下GH可促进肝脏分泌胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)，参与机体的生长和代谢活动。但当儿童/青少年体内的GH出现过度分泌，过量的GH和IGF-1即可刺激软骨细胞增殖，促进骨骼增长，进而导致身高的线性增长速度过快。据报道垂体性巨人症年患病率在3～4例/百万人[1]，是一类非常罕见的疾病，考虑到儿童/青少年不同发育阶段体内代谢生理变化波动较大，可能影响疾病的发生发展。本研究拟通过回顾性分析北京协和医院单中心28例垂体性巨人症患者的临床资料，比较不同起病年龄的垂体性巨人症患者临床特点，进而完善中国地区垂体性巨人症的临床谱，为临床工作者提供思路。

1 材料与方法

1.1 材料

研究对象分组：1990—2018年于北京协和医院诊断为垂体性巨人症的患者。所有患者均需满足垂体性巨人症的诊断标准：1)临床表现：身高高于同年龄、同性别儿童+2 SD(标准差)，合并或不合并肢端肥大症的表现。2)高GH/IGF-1水平：①空腹或者随机血清GH水平≥2.5 ng/mL;② IGF-1水平高于同性别同年龄人群血清IGF-1水平正常上限；③口服葡萄糖GH抑制试验提示GH谷值≥1.0 ng/mL。3)影像学提示垂体腺瘤或垂体增生。4)病理支持垂体腺瘤或增生，相应病变组织免疫组化提示GH 阳性。

1.2 方法

1.2.1 GH和IGF-1的测定：化学发光法测定血清GH、IGF-1水平(试剂盒来自美国DPC公司)(灵敏度为0.05 ng/mL，批内变异系数7.8%，批间变异系数13.1%)，其中IGF-1标准差分数(IGF-1 standard deviation score,IGF-1 SDS)基于不同年龄、不同性别的IGF-1正常值范围计算。

1.2.2 口服葡萄糖GH抑制试验:口服75 g葡萄糖，分别在空腹、30、60、90和120 min抽血测定血糖及GH。

1.2.3 影像学检查：所有收入院的患者均行垂体磁共振成像(magntic resonance imaging,MRI)检查，明确肿瘤的大小、形态、位置、周围毗邻关系等情况，最大直径<1 cm的肿瘤定义成垂体微腺瘤，≥1 cm的肿瘤定义成垂体大腺瘤,≥3 cm定义为垂体巨大腺瘤。

1.2.4 其他检查：患者在术前常规行中心静态视野及周边视野检查，确定垂体瘤对视交叉的影响。

1.2.5 治愈的定义：1)临床症状：临床症状缓解或者消失。2)生化指标：IGF-1水平恢复至同年龄、同性别的正常范围内，葡萄糖生长激素抑制试验GH谷值小于1.0 ng/mL。3)影像学：影像学上无残留垂体腺瘤病灶[2]。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 本研究纳入患者的基线特征

本研究共纳入28例垂体性巨人症患者，其中有22例为男性，中位起病年龄为9.6岁 (13.0,14.3)，但中位诊断年龄为12.8 岁(16.5,19.5)，中位病程为11.0年 (7.0,13.8)。平均身高为(190.2 ±17.5) cm，平均身高标准差分数(height standard deviation score，Ht SDS)为+4.5 ±1.6。临床表现方面，身高快速增长是最常见的就诊原因(78.5%)，最常见的并发症为视野缺损(28.6%)。辅助检查方面，中位GH值为21.9 ng/mL(11.3,75.8),中位IGF-1标准差分数(IGF-1 SDS)为+1.5(1.2,2.3)，而葡萄糖GH抑制试验的GH谷值为17.0 ng/mL(9.7,49.8)。此外本研究中92.9%的患者在影像学上表现为垂体大腺瘤，其中42.9%的患者为垂体巨大腺瘤。治疗方面，27例患者接受了手术治疗(96.5%)，包括7例接受2次手术的患者(25.0%)和1例接受3次手术的患者(3.5%)，另有1例患者仅接受单纯药物治疗(生长抑素类似物)，共有7例患者同时接受了手术+药物+放疗的治疗(表1)。

2.2 不同起病组患者的临床资料比较

起病年龄10～15岁(包括10岁及15岁)和其他起病年龄组的性别比例、病程和身高均无差异，身高增长是两组最常见的起病症状，分别占75.0%(起病年龄10～15岁)和83.3% (其他起病年龄组)。但本研究结果显示起病年龄10～15岁组的肿瘤最大直径为(2.9 ±1.3)cm，显著高于其他起病年龄组的(1.9 ±0.8)cm (P<0.05)，垂体巨大腺瘤的比例为62.5%,较其他起病年龄组的16.7% 明显增高(P<0.05)。同时，本研究结果显示空腹GH值和葡萄糖GH抑制试验的GH谷值与肿瘤大小趋势一致，起病年龄在10～15岁的患者组较其他起病年龄组高。本研究同时收集了两组患者的随访资料，中位随访周期为3.0年(1.3,5.8)，起病年龄10～15岁组的联合手术+药物+放疗的患者比例为31.2%，较其他年龄组的8.3%比例高。两组患者在长期随访治愈比例上的差异无统计学意义(表2)。

表1 本研究纳入患者的基线特征Table 1 Baseline clinical characteristics of patients in this study[ n(%)，M(Q1,Q3)]

表2 不同起病组患者的临床特点比较Table 2 Comparasion between patients with different age of onset[n(%)；M(Q1,Q3)]

3 讨论

垂体性巨人症是一类非常罕见的儿科疾病，GHPA是其主要的致病原因。过量的GH分泌会引起一系列的临床表现，在成人中最突出的为肢端肥大症，但在儿童群体中最突出的是异常身材高大。因该病较罕见，目前中国尚缺乏该病的临床研究。因此，本研究回顾性分析了单中心28例垂体性巨人症患者的临床资料，首先研究结果显示垂体性巨人症患者男性比例大，垂体大腺瘤比例高，且起病隐匿，诊断时间明显晚于起病时间，上述结果与本研究团队前期研究及既往研究结果均是一致的，一项关于垂体性巨人症的回顾性研究曾分析了208例垂体性巨人症患者的临床资料，该研究同样发现垂体性巨人症具有男性易患性，且起病较隐匿，平均诊断时间较起病时间晚5年以上[3]。

此外本研究根据起病年龄将纳入患者分为起病年龄在10～15岁及其他年龄组，该分组的主要依据为一项大型流行病学健康人(n=1 030)调查显示IGF-1在儿童/青少年男性和女性中开始出现显著上升的年龄均为10.0岁，IGF-1达峰年龄分别为15.5岁(男)和14.5岁(女)，接着IGF-1下降至成人水平[4]。上述结果提示10～15岁的青少年/儿童体内会出现GH/IGF-1高峰，表示此时期机体对GH的需求大，因此本研究比较了该年龄范围内外的垂体性巨人症患者的临床特点。首先结果显示起病年龄在10～15岁的患者组较其他起病年龄组相比肿瘤明显增大，且垂体巨大腺瘤比例明显升高。虽然既往研究也报道了儿童时期发病的垂体腺瘤的肿瘤体积较成人更大，且80%以上的垂体性巨人症患者均表现为垂体大腺瘤[5]，但尚无研究报道起病年龄与肿瘤大小在GHPA人群中的关系。该组人群处于围青春期，此时机体的生长受下丘脑-垂体-性腺轴和下丘脑-垂体-GH/IGF-1轴共同调控，一方面下丘脑通过合成生长激素释放激素作用于垂体，促进垂体合成并分泌GH，GH可通过促进IGF-1的合成作用于骨骼系统，促进机体的快速生长；另外一方面垂体促性腺激素分泌增加，进一步刺激性激素合成增加，性激素促进生长主要通过两方面的机制：一是直接作用于骨软骨的增殖促进生长；二是性激素可促进垂体GH的分泌。研究显示青春期GH的分泌在性激素的刺激下可升高至青春期前的3倍以上，此外性激素还可提高外周组织对GH的敏感性，尤其是放大GH刺激肝脏合成IGF-1的效应来促进生长。既往研究报道在男性体内，雄激素刺激肝脏合成IGF-1的作用必须通过中间宿主GH，即通过刺激GH的分泌提高循环中IGF-1的浓度[6]。但目前关于雌激素和GH之间的关系的研究结果仍然是有争议的。细胞层面上的研究表明雌激素可呈浓度依赖性地抑制GH信号通路，人体试验表明过量的雌激素对下丘脑-垂体-GH/IGF-1轴也起抑制作用，可使肝脏合成IGF-1减少；但青春期内源性合成增多的雌激素却可促进GH的分泌，目前机制仍不清楚。

综上所述，围青春期人群体内GH和性激素水平较青春期前明显升高，而性激素对GH分泌的刺激作用似乎在男性群体中更加明显，这与睾酮可直接促进GH分泌明显相关，既往研究也表明在同样的循环GH浓度下，男性GHPA患者中血清IGF-1水平较女性患者更高。而垂体性巨人症患者80%以上均为男性，这也部分解释了围青春期垂体巨人症患者垂体腺瘤体积更大[7-8]。此外本研究结果显示起病年龄在10～15岁的患者较其他年龄组患者相比联合多种治疗方式的比例升高，包括联合应用药物治疗及放射治疗，但对纳入患者的长期随访资料显示两组治愈率无明显差异。既往研究也报道了影像学上表现为高侵袭性的儿童GHPA在长期治愈率上与无侵袭性腺瘤组无明显差异，但该结论建立在更积极地识别和干预侵袭性的垂体腺瘤的基础上[9]。本研究通过对不同起病年龄的垂体性巨人症患者的临床特点的比较，得出处于快速生长期的儿童/青少年垂体性巨人症患者具有肿瘤生长更快的特点，而多个研究均表明垂体肿瘤的大小是非常重要的预后因素之一，早期干预垂体大腺瘤或早期联合多种疗法可有助于改善预后，本研究结果提示临床工作者需要更加关注处于快速生长期的垂体性巨人症患者，除了一线的手术治疗，必要时要早期联合其他疗法。

但本研究也有一定的局限性，首先本研究是一项回顾性单中心研究，因样本数量有限，证据级别不够。未来仍需进一步开展相应的前瞻性、多中心的临床研究。探究中国地区垂体性巨人症的临床特点，为临床工作者开拓思路，指导诊治。

本研究结果显示围青春期的垂体性巨人症患者影像学上肿瘤更大，且该组人群垂体巨大腺瘤(腺瘤≥3 cm)的比例更高，建议临床工作者关注该类患者，密切随访，必要时联合多种治疗方式以达到最佳的治疗效果。