柴胡垂盆汤对骨肉瘤患者大剂量甲氨蝶呤化疗所致肝损害修复作用研究*

杭州市第三人民医院 浙江 杭州 310009

骨肉瘤为常见的骨原发恶性肿瘤，具有恶性程度高、致残致死率高的特点[1]。大剂量的联合化疗是骨肉瘤常用的治疗方案之一，目前主要的治疗方案大都包含大剂量的甲氨蝶呤、异环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。大剂量的甲氨蝶呤可能导致一系列的严重毒副反应，由于化疗药物主要经肝脏代谢，故肝功能损害亦为甲氨蝶呤常见的毒副反应之一[2]。近年来，笔者采用柴胡垂盆汤来治疗大剂量甲氨蝶呤化疗出现的肝损害，取得了很好的治疗效果，现总结如下。

1 临床资料

1.1 一般资料：研究共收入2015年6月至2018年6月在我院肿瘤科治疗并符合纳入标准的原发性骨肉瘤患者84例，按doll’s临床病例随机表，将患者随机分为对照组和治疗组各42例。对照组男性20例，女性22例；年龄12～58岁，平均年龄21.7岁；肝功能损伤程度：Ⅰ度8例，Ⅱ度9例，Ⅲ度19例，Ⅳ度6例。治疗组男性18例，女性24例；年龄10～60岁，平均年龄22.4岁；肝功能损伤程度：Ⅰ度7例，Ⅱ度10例，Ⅲ度21例，Ⅳ度4例。两组一般资料比较，无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 中医证候诊断标准：根据《中药新药临床研究指导原则》[3]，拟定肝郁气滞、脾虚湿困型的辨证依据。主症：胁肋胀痛，脘痞腹胀，恶心嗳气，食后腹胀，倦怠乏力，大便稀溏或时溏时干；次症：食欲不振，烦躁易怒，时时叹息，神疲懒言；舌脉：舌淡或见舌胖、边有齿痕，苔少津，白腻或黄腻，脉弦，或细而弦。诊断：具备主症2项及次症3项,舌脉符合者。

1.3 纳入标准：①根据《中华骨科学：骨肿瘤卷》[4]拟定骨肉瘤诊断标准，经病理诊断明确的原发性骨肉瘤患者；②初次诊断未经治疗的原发性骨肉瘤患者；③接受甲氨蝶呤化疗；④根据WHO标准[5]，化疗后出现肝功能受损；⑤年龄10～60岁；⑥符合中医证候为肝郁气滞、脾虚湿困型；⑦对本研究知情且签署知情同意书者。

1.4 排除标准：①年龄＞60岁或＜10岁；②化疗前已有肝功能受损；③合并有严重内分泌、心血管、血液、肝肾等系统疾病和乙肝、丙肝等病毒性肝炎患者。

2 治疗方法

2.1 对照组：使用复方甘草酸苷针剂（美能针，卫材中国制药有效公司，批号：01078）60ml（儿童为40ml）+5%葡萄糖注射液250ml，静滴1日1次，常规护肝治疗，直至复查肝功能正常。

2.2 治疗组：在对照组基础上，同时予以口服柴胡垂盆汤煎剂，药物组成（柴胡12g，垂盆草30g，平地木20g，茯苓10g，炙甘草6g），药物由我院中药房统一提供，统一煎药，煎煮1小时后滤出，共200ml，每袋100ml，成人口服100ml每次，儿童80ml每次，1日2次，直至复查肝功能正常。

2.3 观察指标：肝功能损伤程度：肝功能受损分级按照抗肿瘤药物不良反应的分度标准（WHO标准）进行分级，分别为Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。肝功能各项指标：护肝治疗后每3天复查肝功能指标，观察患者总胆红素（TBIL）、谷丙转氨酶（SGPT）、谷草转氨酶（SGOT），评价肝功能恢复情况，观察肝功能恢复正常所需时间。中医证候观察：参照《中药新药临床研究指导原则》进行症状分级量化，询问患者肝郁气滞、脾虚湿困的主症情况，观察脘腹胀满、恶心呕吐（或嗳气）、疲倦乏力、大便不畅等症状，按正常、轻度、中度、重度分别记为0分、1分、2分、3分。在化疗当天及第6天进行观察记录。

2.4 统计学分析：应用SPSS 19.0统计软件，计数资料采用卡方检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示；多样本均数间比较用单因素方差分析，方差齐时用LSD法，方差不齐时用Games-Howell法。P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组治疗后肝功能情况比较：见表1。

3.2 两组中医证候评分比较：见表2。

表1 两组患者治疗后肝功能变化情况(±s)

表1 两组患者治疗后肝功能变化情况(±s)

注：与本组D0比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组同一时间点比较，#P＜0.05，##P＜0.01。

SGOT（U/L）252.74±139.08 148.45±84.28**##84.26±45.84**##34.17± 9.24**##265.55±121.14 188.45±90.81**132.33±63.00**82.38±27.39**组别治疗组（42例）对照组（42例）时间D0 D3 D6 D9 D0 D3 D6 D9 TBIL（μmol/L）30.18±7.72 22.89±5.47**##20.53±4.60**##16.46±4.51**##32.26±7.10 29.17±6.13 26.28±5.04*22.37±4.34**SGPT（U/L）274.93±207.34 152.52±76.38**#92.43±51.38**#32.45± 5.48**#271.40±236.05 207.07±151.82 147.36±113.53*85.98±48.83**

表2 两组患者中医证候评分情况(±s，分)

表2 两组患者中医证候评分情况(±s，分)

注：与本组D0比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，##P＜0.01。

大便不畅1.87±0.729 0.72±0.575*##1.67±0.624 1.98±0.798组别治疗组（42例）对照组（42例）时间D0 D6 D0 D6脘腹胀满1.92±0.844 0.78±0.626*##1.89±0.768 1.78±0.631恶心呕吐2.36±0.913 0.52±0.434**##2.29±0.873 1.47±0.612疲倦乏力2.12±0.716 0.98±0.465*##2.27±0.835 1.45±0606

4 讨论

大剂量甲氨蝶呤是骨肉瘤的常用化疗药物之一，但常常带来严重的肝功能受损，导致化疗推迟、中断，影响治疗的顺利进行。本研究团队在前期的实验研究中通过代谢组学的研究方法已经证实，柴胡垂盆汤能明显降低化疗药物所致肝损伤导致的肝酶升高，对实验中确定的代谢标志物如乳酸、β-羟基丁酸、2-酮-L-古洛糖酸、N-乙酰葡糖胺、亚油酸、硬脂酸及胆固醇等有明显回归正常的作用趋势，明显改善小鼠肝细胞的水肿、细胞的凋亡及核坏死等现象[6]。

中医学认为，化疗为湿热毒邪，入侵肝脏导致肝郁脾虚，失于疏泄，发展为气滞血瘀，毒热内蕴，进而出现脘腹胀满、恶心呕吐（或嗳气）、疲倦乏力、大便不畅、舌白腻（或黄腻）、脉滑数等症状，治疗上多以疏肝、健脾、利湿为主[7]。柴胡垂盆汤为柴胡、垂盆草、平地木、茯苓、甘草组成的复方制剂，方中柴胡和解表里，疏肝解郁；垂盆草清热利湿，解毒消肿；平地木活血利湿，解毒行气；茯苓利水渗湿，健脾和胃；甘草补中益气，清热解毒，调和诸药。众药相合，共收疏肝行气、健脾利湿之效。本研究通过采用柴胡垂盆汤来治疗骨肉瘤大剂量甲氨蝶呤化疗后出现的肝功能损伤，结果发现，柴胡垂盆汤联合复方甘草酸苷针剂，相对于单药使用复方甘草酸苷针剂，能明显改善肝功能，SGPT、SGOT的恢复要明显快于单纯使用复方甘草酸苷针治疗，具有统计学意义。同时，柴胡垂盆汤通过其疏肝理气、健脾利湿的作用，能明显缓解患者脘腹胀满、恶心呕吐、疲倦乏力、大便不畅等不适症状。通过柴胡垂盆汤的治疗，能协助患者及时完成化疗，并能明显改善患者恶心、疲乏、便秘等症状，提高了患者的生活质量，值得后续在临床上的进一步应用和研究。