8种抗组胺药治疗慢性荨麻疹的疗效和安全性网状Meta分析

陈思文，李湘鹏，许馥容，唐源苑，向丽萍

（1.湖南中医药大学，湖南 410208；2.湖南中医药大学第二附属医院，湖南 410005）

慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU）是一种常见的皮肤病，以自发性风团、血管性水肿或两者并存为主要发病特点［1］。其病因复杂，易反复，瘙痒难忍，严重影响了患者的生活质量。研究显示，不同地区之间CU的患病率存在实质性差异，全球范围内患病率约为0.5%～1%，且其发病率在日益上升［2，3］。慢性荨麻疹临床以非镇静类抗组胺药作为第一线治疗方法，但其种类众多且疗效各有差异。目前相关Meta分析多为两种抗组胺药疗效的直接对比［4，5］，缺乏多种抗组胺药的相对疗效评价。因此，本研究选取左西替利嗪、依巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奥洛他定、卢帕他定、非索非那定8种抗组胺药，通过网状Meta分析（network meta-analysis，NMA）对现有的随机证据进行分析，从而评估其治疗CU的疗效和安全性，并进行最佳概率排序，以期为临床实践提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①P：慢性荨麻疹患者，年龄＞12岁；②I：左西替利嗪、依巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奥洛他定、卢帕他定、非索非那定；③C：不同于干预措施的其他7种抗组胺药；④O：包括有效率、不良反应发生率。纳入研究的疗效标准均按4级评分法，并以症状评分降低指数(SSRI)来判定疗效，SSRI=（治疗前总分-治疗后总分）/治疗前总分×100%，计算有效率时SSRI≥60%。⑤S：随机对照试验（RCT）。

1.2 排除标准 ①研究对象含急性荨麻疹患者或为儿童慢性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、皮肤划痕征等特殊类型荨麻疹患者；②多种抗组胺药物合用的研究；③治疗组或对照组＜30例；④无可用结局指标或数据无法获取的文献；⑤非RCT、综述、系统评价或重复发表的文献。

1.3 检索策略 计算机检索 CNKI、Wanfang、CBM、PubMed、Embase，时间界定为建库至2019年12月。中文检索词包括：慢性荨麻疹、荨麻疹、左西替利嗪、依巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奥洛他定、卢帕他定、非索非那定、随机等；英文检索词：（chronic urticaria OR urticaria）AND （levocetirizine OR ebastine OR loratadine OR desloratadine OR mizolastine OR olopatadine OR rupatadine OR fexofenadine）AND（random ORrandomizedORrandomizedcontrolledtrail）。

1.4 文献筛选和质量评价 首先剔除重复文献，再由2位研究者分别阅读文献标题和摘要以排除不符要求文献，最后仔细阅读全文，筛选适合文献并将文献相关内容分类整理，有分歧则听取第三位研究者的意见。使用Cochrane系统评价手册从具体随机方案、分配隐藏方法、盲法、有无缺失结局数据、选择性结局报告情况、其他偏倚6个方面评估纳入文献的总体质量。

1.5 统计学方法 使用Stata 15.1绘制证据网络图，并制作比较-校正漏斗图，评价纳入研究是否存在小样本效应。同时运用ADDIS 1.16.8软件对整理的数据进行网络Meta分析。以比值比（OR）及95%置信区间（CI）为效应指标。使用点分法模型进行不一致性检验，若P＞0.05，提示纳入研究异质性较小，选择一致性模型进行分析；反之则选择非一致性模型进行分析。收敛性以潜在尺度缩减因子PSRF表示，当PSRF接近或等于1，说明收敛性良好，一致性模型分析结果可信度较高［6］。

2 结果

2.1 文献检索 初检得到相关文献4 800篇，经逐层筛选后，最终纳入37篇RCT。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险结果 37篇RCT［7-43］总样本量为 4 677 例，1 项［43］为 4 臂研究，其余均为双臂研究；所有RCT均对有效率进行报道，1篇RCT［41］未报道不良反应，1 篇 RCT［21］缺乏两组不良反应具体数据。所有研究均提及随机，其中13项叙述随机方案，2 项提及分配隐藏，12 项实施双盲，2 篇文献［16，37］结局数据不完整。纳入RCT均未出现选择性报告研究指标，未发现其他偏倚。见表1。

2.3 网状Meta分析

2.3.1 证据网络 纳入的37个RCT共涉及8种治疗措施，其网络关系见图2。图中圆点的大小对应该干预方案的研究数量；连线表示两种干预方案之间存在直接比较，线的粗细对应该研究的样本量。

2.3.2 一致性检验及收敛性诊断 点分法模型结果显示所有P＞0.05，提示直接比较和间接比较异质性较小。研究结局指标PSRF均近等于1，表明收敛性良好，故选择一致性模型进行网状Meta分析。

2.3.3 有效率 37项研究均报道了治疗后的有效率。网状Meta分析显示，依巴斯汀、地氯雷他定、咪唑斯汀的有效率均优于氯雷他定，其余各组间的比较差异均无统计学意义，见表2。对8种干预措施有效率进行概率排序，Rank1数值越大越好，最佳概率排序：依巴斯汀（P=0.47）＞非索非那定（P=0.18）＞地氯雷他定（P=0.15）＞卢帕他定（P=0.12）＞奥洛他定（P=0.06）＞咪唑斯汀（P=0.02）＞左西替利嗪（P=0.00）=氯雷他定（P=0.00），见表3。

2.3.4 不良反应发生率 35项研究报告了不良反应情况，主要包括口干、嗜睡、乏力、头晕、头痛、心悸。网状Meta分析显示，8种抗组胺药之间的不良反应发生率差异无统计学意义。见表4。

2.3.5 小样本效应评估 根据临床有效率绘制比较-校正漏斗图（见图3），结果显示纳入研究分布对称性一般，提示可能存在小样本效应。

表4 不良反应发生率的网状Meta分析

图3 比较-校正漏斗图

3 讨论

慢性荨麻疹是临床常见的过敏性疾病，目前首选非镇静类抗组胺药治疗。非镇静类抗组胺药不易透过血脑屏障，且H1受体选择性高，一般不产生中枢神经抑制作用［44］，其具有良好的抗组胺和抗过敏作用，能有效减少荨麻疹患者风团的数量、大小及风团持续的时间，并能减轻瘙痒症状［45］。

网状Meta分析结合了基于临床试验的直接和间接证据，目前认为其对干预措施优势评价具有较高的参考价值。本研究共纳入37个RCT，通过NMA对8种抗组胺药治疗CU的有效性及安全性进行评估，研究结果表明，依巴斯汀、地氯雷他定、咪唑斯汀的疗效均优于氯雷他定，其余药物之间的有效率差异均无统计学意义；8种抗组胺药间的不良反应发生率均无统计学差异，提示本研究纳入的8种抗组胺药安全性相当；概率排序图显示有效率从优到劣依次为依巴斯汀、非索非那定、地氯雷他定、卢帕他定、奥洛他定、咪唑斯汀、左西替利嗪和氯雷他定。

本次研究第一次采用网状Meta分析的方法，比较了左西替利嗪、依巴斯汀、氯雷他定、地氯雷他定、咪唑斯汀、奥洛他定、卢帕他定、非索非那定8种抗组胺药之间的疗效、安全性差异，并对其疗效优劣进行排序，为临床上抗组胺药物的选择提供了证据支持，但也存在一定局限性，如：一些纳入研究没有充分报告随机化、盲法和分配隐藏，这些因素可能会破坏总体研究结果的有效性；纳入研究均为中文文献，可能存在语言偏倚；部分治疗措施缺乏直接比较，虽然NMA方法在一定程度上解决了这一局限，但仍需要更直接的证据才能得出更稳健、更可靠的结论。

综上所述，基于本研究，纳入的8种抗组胺药治疗慢性荨麻疹均有一定疗效，其中依巴斯汀成为治疗慢性荨麻疹的最优用药选择的可能性最大。但本研究结论尚需更多高质量随机对照试验进行证实。