安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌的临床效果及安全性分析

孔庆彧

肺癌是目前全球发病率、死亡率最高的恶性肿瘤之一，发病率每年以0.5%的速率递增，5 年生存率仅有8%～13%［1］。非小细胞肺癌是肺癌最为常见的类型，30%～40%的非小细胞肺癌患者在确诊时已进入晚期。晚期肺癌虽然尚能通过放化疗控制肿瘤进展，但即便是一线化疗方案也存在一定的失败率，而二线、三线的成功率更低。“肿瘤的生长依赖于血管生成”这一观点已得到公认，很多恶性肿瘤组织中都存在血管内皮生长因子(VEGF)及其受体的过度表达，这为抗血管生成药物的研发及靶向治疗提供重要的理论基础。安罗替尼是2018 年才被国家药品监督管理局批准可用于晚期非小细胞肺癌三线治疗的新药，其属于酪氨酸激酶抑制剂，能够通过抑制VEGF 受体、干细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体等发挥抗肿瘤血管生成作用。Ⅱ期、Ⅲ期临床研究表明，该药可有效提高非小细胞肺癌患者的客观缓解率与疾病控制率，延长无进展生存期［2］。本研究探讨了安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌的临床效果及安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015 年8 月～2017 年2 月收治的44 例非小细胞肺癌患者，按随机双盲法分为研究组与对照组，各22 例。研究组男15 例，女7 例；年龄41～73 岁，平均年龄(57.47±8.13)岁；病理类型：腺癌19例，鳞癌3例。对照组男14例，女8例；年龄43～75岁，平均年龄(55.38±10.44)岁；病理类型：腺癌18 例，鳞癌4 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。纳入标准：①ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌，至少有1 个可测量靶病灶；②对一、二线化疗方案治疗无反应；③KPS 评分＞50 分；④重要器官功能无明显损害。排除标准：①小细胞肺癌；②中央型、有空腔形成的肺鳞癌；③无法控制的高血压；④接受过靶向药治疗或放疗；⑤有药物和酒精依赖史等。

1.2 方法 研究组采用安罗替尼治疗，口服12 mg/次，1 次/d，连服2 周停1 周为1 个周期，3 个周期评价疗效。对照组采用安慰剂治疗，安慰剂为安罗替尼的空心胶囊，口服12 mg/次，1 次/d，连服2 周停1 周为1 个周期，3 个周期评价疗效。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 近期临床疗效 判断标准：按1997 年WHO提出的实体瘤疗效评价标准将近期疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。有效率=完全缓解率+部分缓解率；获益率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。

1.3.2 生存质量 判定标准：治疗前后测量患者的体重，测评KPS 评分。体重变化＜1 kg 为稳定，体重增加＞1 kg 为增加，体重减少＞1 kg 为下降。KPS 评分变化＜10 分为稳定，KPS 评分提高＞10 分为改善，KPS 评分下降＞10 分为降低。

1.3.3 生存情况 中位随访时间16 个月(2～26 个月)，记录中位无进展生存期与中位总生存期。

1.3.4 安全性分析 按照WHO 标准分为1～4 级，级别越高安全性越低。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示，采用t检验；计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期临床疗效比较 研究组完全缓解0 例，部 分 缓 解8 例(36.4%)，稳 定10 例(54.5%)，进 展4 例(18.2%)，有效率为36.4%，临床获益率为81.8%；对照组完全缓解0 例，部分缓解1 例(4.5%)，稳定9 例(40.9%)，进展12 例(54.5%)，有效率为4.5%，临床获益率为45.5%。研究组的有效率及临床获益率均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 两组治疗前后的KPS 评分和体重比较 治疗前，两组KPS 评分、体重比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，研究组KPS 评分为(62.37±5.17)分，体重为(53.94±5.24)kg，均高于对照组的(53.52±4.38)分、(50.38±5.17)kg，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后的KPS 评分和体重比较()

表1 两组治疗前后的KPS 评分和体重比较()

注：与对照组比较，aP＜0.05

2.3 两组患者生存情况比较 研究组的中位无进展生存期为5.18 个月，中位总生存期为13.9 个月；对照组的中位无进展生存期为2.73 个月，中位总生存期为个9.17 月。研究组的中位无进展生存期和位总生存期明显长于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.4 两组不良反应发生情况比较 研究组患者出现疲劳14 例(63.6%)，高血压11 例(50.0%)，蛋白尿9 例(40.9%)，手足综合征7 例(31.8%)，促甲状腺激素升高7 例(31.8%)，口腔黏膜炎4 例(18.2%)，腹泻3 例(13.6%)，转氨酶升高1 例(4.5%)，不良反应分级主要在1～2 级，少数达3 级，无4 级不良反应。对照组未出现用药不良反应。

3 讨论

非小细胞肺癌是肺癌最为常见的组织学病理类型，占80%，具有发病率高、恶性程度高、病死率高的特点。非小细胞肺癌进入中晚期阶段基本已无法进行根治性手术，而晚期患者若不进行抗癌治疗，其平均生存期短至5 个月。含铂类的方案在近20 年来一直是肺癌的一线方案，但有不少患者因耐药而不得不改换二、三线方案，总体疗效并不乐观。

靶向药物的出现为更多中晚期非小细胞肺癌患者提供了接受三线及三线以上治疗的机会，但目前三线治疗仍缺乏明确的标准。血管生成是恶性肿瘤的一个重要特征，是肿瘤生长、侵袭及转移的先决条件。VEGF 及其受体在新生血管生成中发挥了重要作用，近些年已被证明为抗肿瘤血管生成的有效靶点。蛋白酪氨酸激酶信号通路密切参与了肿瘤增殖、分化及转移的过程，阻断酪氨酸激酶通路则能够抑制肿瘤生长、侵袭及转移。安罗替尼属于小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，研究表明，安罗替尼其对VEGF 受体-2 的抑制作用是索拉非尼的500 倍，对成纤维细胞生长因子受体的灭活作用也强于索拉非尼［3］。此外，还能通过抑制蛋白激酶B(Akt)、细胞外信号调节激酶(ERK)等激酶的磷酸化干扰干细胞生长因子受体信号通路［4］。ALTER0302 临床研究表明，与安慰剂组相比，安罗替尼组的客观缓解率可提高到10.0%，并将患者的无进展生存期从1.2 个月延长至4.8 个月，将总生存期延长3 个月。ALTER0303 临床研究表明，安罗替尼对表皮生长因子受体突变阳性、阴性的非小细胞肺癌患者均有效，且与表皮生长因子受体野生型的患者相比，对表皮生长因子受体突变患者的效果更胜一筹［5］。本研究结果显示，研究组的有效率为36.4%，临床获益率为81.8%，均高于对照组的4.5%、45.5%，差异有统计学意义(P＜0.05)。研究组的中位无进展生存期为5.18 个月，中位总生存期为13.9 个月，对照组的中位无进展生存期为2.73 个月，中位总生存期为个9.17 月，研究组较对照组的生存情况明显改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。此外，从生活质量来看，治疗后，研究组KPS评分、体重均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。说明研究组的KPS 评分和体重保持处于稳定状态，而对照组有明显的下降。

安罗替尼的药代动力学研究表明，该药在大鼠的肝、肺、肾等脏器中的浓度明显高于血浆浓度。在中国的Ⅰ期临床试验中，给药1 h 后血浆即可出现大幅度升高，4～11 h 可达到峰值，消除半衰期为(96±17)h。目前初步证明，安罗替尼的不良反应可控。本研究结果显示，研究组患者的不良反应最多为疲劳，达63.6%，此外高血压、蛋白尿、手足综合征、促甲状腺激素等也多见，但不良反应分级主要在1～2 级，少数达3 级，无4 级不良反应。

综上所述，安罗替尼三线治疗非小细胞肺癌有效，不良反应多可耐受，期待大样本、多中心进一步研究。