贝前列素钠、前列地尔联合α酮酸治疗慢性肾脏病老年患者的临床研究

武君

南昌市第三医院肾内科，江西 南昌 330009

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是高发的肾内科疾病，目前已经成为备受关注的全球性公共卫生问题。在我国CKD具有较高的发病率，在一些地区甚至高达10.9%。老年人具有比青年人更高的CKD患病率，也存在更多的CKD致病因素[1]。老年CKD患者同时具有更多的合并症，也更有可能进展为终末期肾脏病(end-stage renal disease，ESRD)和并发心脑血管疾病。因此，对老年CKD患者尽早进行诊断、干预和治疗，抑制CKD疾病进展，避免患者发生ESRD，对于老年CKD患者的治疗具有重要的意义[2-3]。前列环素类似物(Epoprostenol，PGI2)与前列腺素E1(Prostaglandin E1，PGE1)有保护血管内皮细胞、在肾脏内抑制血小板聚集及扩张肾脏血管的作用，目前在临床上广泛应用于肾脏疾病的治疗[4-5]。因此，本研究的目的是评价贝前列素钠、前列地尔联合α酮酸治疗老年CKD患者的疗效与安全性，以期为CKD老年患者的治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年5月至2020年4月在我院肾内科治疗的老年CKD患者。纳入标准：①患者符合CKD 3期诊断标准，即肾小球滤过率估计值(glomerular filtration rate，GFR)在30～59mL/(min·1.73m2)之间；②患者年龄≥65岁。排除有肾功能近期恶化危险因素的患者，这些危险因素包括应用肾毒性药物、梗阻及感染等。本研究经过我院伦理委员会的批准同意，患者或家属均签署了知情同意书。

共纳入117例患者，根据随机数字表法将患者随机分为3组，即联合治疗组(联合组，n=39)、α酮酸组(n=39)与对照组(n=39)。患者年龄(72.82±5.90)岁，有男性患者63(53.85%)例，女性患者54(46.15%)例。有18(15.38%)例高血压肾病患者、14(11.97%)例高尿酸血症肾病患者、9(7.69%)例慢性间质性肾炎患者、41(35.04%)例慢性肾小球肾炎患者、31(26.50%)例糖尿病肾病患者、4(3.42%)例多囊肾患者。3组患者年龄、性别、病程、实验室指标、肾功能指标及原发病比较差异没有统计学意义，具有可比性(均P＞0.05)。

1.2 治疗方法所有患者均采用常规CKD治疗方案进行住院治疗，包括优质低蛋白、低嘌呤、低脂、低盐饮食，每天保证患者摄入充足的热量，即每日摄入热量超过35kcal/kg，控制患者血糖、血压和血脂，纠正酸碱平衡紊乱和水、电解质紊乱，皮下进行促红细胞生成素注射、口服铁剂，纠正贫血以及其他对症治疗等。对照组患者给予上述常规CKD治疗。α酮酸组在对照组治疗的基础上服用复方α酮酸片[生产单位：上海上药信谊药厂有限公司；批准文号：国药准字H20 183328；规格：0.63g]治疗，每次4片，每日3次。联合组在α酮酸组治疗的基础上加用前列地尔注射液(生产单位：哈药集团生物工程有限公司；批准文号：国药准字H20 084565；规格：2mL:10μg)静脉滴注治疗，每日20μg。α酮酸治疗2周后给予患者口服贝前列素钠片(生产单位：北京泰德制药股份有限公司；批准文号：国药准字H20 083588；规格：20μg)治疗，每次20μg，每日3次，共治疗12周。

1.3 指标检测治疗前后检测并比较3组患者的血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血清肌酐(Serum creatinine，SCr)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)。其他检测指标包括D-二聚体、血小板计数(Platelet count，PLT)、纤维蛋白原与凝血酶原时间(Prothrombin time，PT)。记录两组患者的不良反应发生情况，不良反应包括出血倾向、胃肠道反应、注射部位及过敏反应等。出血倾向包括皮下瘀点瘀斑、鼻衄与牙龈出血。

1.4 统计学方法采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分率[例(%)]表示，进行χ2检验；计量资料以均值±标准差()表示，进行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肾功能指标比较治疗后，联合组与α酮酸组BUN、CysC、SCr均较治疗前明显降低，eGFR较治疗前明显提高，差异有统计学意义(均P＜0.05)。治疗后，联合组与α酮酸组BUN、CysC、SCr均较对照组明显降低，eGFR较对照组明显提高，差异有统计学意义(均P＜0.05)。治疗后，联合组BUN、CysC、SCr均较α酮酸组明显降低，eGFR较α酮酸组明显提高，差异有统计学意义(均P＜0.05)，见表1。

表1 治疗前后3组患者肾功能指标比较()Tab 1 Comparison of renal function indexes before and after treatment in three groups()

表1 治疗前后3组患者肾功能指标比较()Tab 1 Comparison of renal function indexes before and after treatment in three groups()

注：*P＜0.05 vs 治疗前；#P＜0.05 vs 对照组；△P＜0.05 vs α酮酸组

2.2 D-二聚体、PLT、纤维蛋白原与PT比较治疗后，α酮酸组与对照组D-二聚体、PLT、纤维蛋白原与PT比较差异没有统计学意义(均P＞0.05)。治疗后，联合组D-二聚体、纤维蛋白原较治疗前显著降低，也较对照组显著降低，差异有统计学意义(均P＜0.05)。治疗后，联合组D-二聚体较α酮酸组显著降低，差异有统计学意义(均P＜0.05)，见表2。

表2 治疗前后3组患者D-二聚体、PLT、纤维蛋白原与PT比较()Tab 2 Comparison of D-dimer,PLT,fbirinogen and PT in three groups before and after treatment ()

表2 治疗前后3组患者D-二聚体、PLT、纤维蛋白原与PT比较()Tab 2 Comparison of D-dimer,PLT,fbirinogen and PT in three groups before and after treatment ()

注：*P＜0.05 vs治疗前；#P＜0.05 vs 对照组；△P＜0.05 vs α酮酸组

2.3 不良反应比较对照组没有发生用药不良反应，α酮酸组出现1例轻微头痛，联合组出现1例血管炎和1例轻微头痛。联合组、α酮酸组与对照组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义[5.13%(2/39)vs.2.56%(1/39)vs.0.00%(0)，χ2=2.073，P=0.355]。

3 讨论

肾脏内部存在的氧化应激、高滤过、高凝状态、高压力及高灌注会严重损伤内皮细胞，这是促进肾功能衰竭、肾疾病恶化的重要因素。因此，临床上治疗CKD的关键是针对以上因素进行阻断治疗和干预CKD的慢性发展，进而阻滞或延缓肾功能的恶化[6-7]。

α 酮酸是酮基类似物和必需氨基酸的混合物，可为机体提供必需的氨基酸，并减少氨基氮摄入，因此，α酮酸成为临床上广泛应用的治疗CKD的常用药物。研究表明，α酮酸联合低蛋白饮食治疗能够抑制胰岛素抵抗，降低蛋白尿排泄，改善脂、糖代谢，并最终抑制CKD进展。α酮酸能够降低甲状旁腺素和血磷水平，改善CKD继发甲状旁腺亢进患者的一系列症状，最终使低蛋白饮食患者营养状态得到显著改善[8-9]。本研究结果表明，治疗后联合组与α酮酸组BUN、CysC、SCr均较对照组明显降低，eGFR较对照组明显提高，差异有统计学意义(均P＜0.05)。这一结果提示α酮酸能够抑制CKD疾病进展，这一结果与此前的相关研究结果完全一致[8-9]。

PGE1 是前列地尔药物的主要成分，研究显示，前列地尔能够提高肾血流量、降低内皮素 -1(endothelin 1，ET-1)含量、抑制血小板聚集及扩张肾脏血管；也能够改善肾小球出球和入秋小动脉的高凝状态，降低蛋白尿；同时前列地尔能够改善残存肾单位储备功能和肾小球微血管内血流异常，进而最终提高患者肾功能。作为一种静脉注射药物，前列地尔以脂微球作为药物载体，能够刺激患者血管。因此，前列地尔不能长期静脉注射，严重影响患者的后继治疗[10-11]。而与PGE1相比，PGI2的作用能够提高35～45倍，但单纯的PGI2的半衰期很短，临床药理作用严重受限。贝前列素是PGI2类似物，可以口服治疗，具有半衰期长、结构稳定的优点。贝前列素具有与PGI2相同的结合血管平滑肌细胞与血小板上PGI2受体的作用，并将腺苷酸环化酶(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)激活，升高细胞内cAMP浓度，降低血栓素A2及钙离子内流生成，进而达到扩张血管，抑制血小板聚集、黏附的作用[12]。研究表明，贝前列素能够提高硬化性肾小球肾炎小鼠的肾小球血流和肾小球毛细血管直径，抑制系膜细胞增生，进而延缓肾小球硬化疾病进展。贝前列素钠可以显著地降低早期糖尿病肾病患者的尿蛋白，对肾功能具有保护作用[13-14]。本研究结果显示，联合组患者给予前列地尔两周治疗后，加用贝前列素钠进行口服序贯治疗。治疗后，联合组D-二聚体、纤维蛋白原较治疗前显著降低，也较对照组显著降低，差异有统计学意义(均P＜0.05)。

综上所述，本研究表明，贝前列素钠、前列地尔联合复方α酮酸治疗能够有效地延缓老年CKD患者疾病进展，安全性好、疗效高。