中西医治疗痛风性肾病的研究进展

孙宇洁 奚然然 付书璠 郭锦晨

【摘 要】 通过查阅整理近年国内外痛风性肾病相关的文献期刊，全面了解痛风性肾病治疗的最新研究进展。目前，西医在尿液、血浆、肾组织中均发现了可能引起痛风性肾病的多种标志物，可供未来进一步探索。痛风性肾病的治疗仍缺乏特效药，以对症治疗、兼顾并发症治疗为主要原则，联合用药更能提高有效率;中医对痛风性肾病病因病机的认识较为统一，本虚标实被历代医家所认可，治疗上多分期分型论治相结合，不少医著中对痛风所引起的肾病有所论述，值得深入挖掘。

【关键词】 痛风性肾病;中西医治疗;发病机制;临床治疗;效果评估;综述

痛风性肾病（gouty nephropathy，GN）是指由于过高浓度的尿酸滞留在小管或肾间质形成结晶所致的肾脏损害。痛风在19世纪中期已被认为是慢性肾病的原因之一，在降低尿酸水平的治疗方法出现之前，痛风患者中常出现终末期肾病[1]。高尿酸血症与肾脏疾病之间的关系十分紧密，不仅是慢性肾脏疾病新发的独立危险因素，也是促进其进展的独立危险因素[2]。笔者整理了近年来中西医对于GN发病机制的认识、临床治疗及相关实验研究，综述如下。

1 发病机制

1.1 西医发病机制 现在普遍认为，GN的发病与高尿酸血症及尿酸盐结晶在体内沉积关系密切，是因为大部分患者的肾小管和肾间质中有尿酸盐结晶，尤其是在肾外髓质，然而这些晶体有时也存在于没有肾脏疾病的受试者身上。此外，许多痛风患者还同时存在高血压和血管疾病，使得有些专家认为痛风的肾损伤是由这些并发症引起，并非由尿酸本身引起，其具体发病机制尚未完全明晰，近年中外医学科研活动中发现可能对GN的发生产生影响的因子。ZHANG等[3]发现，GN患者外周血单核细胞中Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体的表达以及血浆中白细胞介素（IL）-1β和IL-18的水平较健康人、单纯痛风患者更高，鉴定出46种代谢物为潜在的血浆代谢生物标记物，这些代谢物大部分参与脂质代谢，特别是磷脂酶A2的活性和β-氧化。这些数据提示脂质代谢和NLRP3炎性小体在GN的发病中起关键作用。WU等[4]分析痛风患者、慢性肾病患者及健康人的尿液和血液样本，结果显示，痛风患者的尿调节素/肌酐比值明显低于无慢性肾病组，慢性肾病和痛风患者尿调节素/肌酐比值低于单纯痛风患者（P = 0.028）。张宁宁等[5]通过对GN大鼠模型肾组织中基质金属蛋白酶-3（MMP-3）、富含半胱氨酸蛋白61（Cyr61）分布及表达变化的记录，得出可降解肾小球基底膜的MMP-3在患病大鼠肾组织中的表达明显减弱，Cyr61作为机体抵抗纤维化的防御性蛋白，在肾损伤早期肾组织中的阳性表达增加，在肾损伤末期诱导作用减弱，代偿能力下降。这些已有的成果为未来进一步研究痛风的发病机制提供了可能。

1.2 中医病因病机 中医学虽没有“痛风性肾病”病名，但类似症状病机的疾病记载历史悠久，对于本病的研究可参考“痹证”“虚劳”“历节病”及《素问·痹论篇》中“肾痹”“胞痹”[6]。古今各医家对其病机的论述较为一致，综合而言，以脾肾亏虚为本，浊邪瘀血为标，浊邪久羁不解，聚而成毒，郁于肾络，致使气化及藏精功能失用，精气下泄。因浊邪而起，又因浊邪阻滞而愈发亏损[7]。浊邪瘀毒深入血络，沉积于关节，可导致关节肿大变形，浊邪积于肾络化为伏邪，当遇外邪引动在内伏邪或劳累体虚，正气无力固守，则伏邪发病。赵振昌[8]认为，外邪侵袭、阴阳失调、七情内伤、饮食不节等均为脏腑功能失调的致病因素，代谢产物聚集不能及时排出，从而蕴结成毒，以脾肾亏虚为本，邪毒贯穿疾病的始终。钟颖[9]认为，无论水毒、湿毒、瘀毒、热毒等，皆因脾虚失运、肾虚气化无权、水液代谢失常所致，皆可归为浊毒。在发病机制中，浊毒既是病理产物，又是导致疾病加重的重要致病因素。李培旭[10]认为，禀赋不足、过食肥甘致脾肾功能失调，失其正常运化水湿和主水之职，造成水湿停留，湿热内生，郁久化毒，聚湿为痰，湿阻血瘀，痹阻络脉;或因饮食不节，湿浊毒热内生，痹阻络脉，与瘀互结，致使湿浊中阻，胃失和降，形成本病。

2 临床治疗

2.1 西医临床治疗 目前，西医治疗本病主要应用别嘌呤醇、非布司他、丙磺舒、苯溴马隆等药物。多为对症治疗，前两类药物虽降尿酸作用较强，但长期服用有加重肾脏负担的风险，导致肾功能不全的患者使用受限;同时患者使用别嘌呤醇时易发生致命的过敏反应。非布司他为一种新的黄嘌呤氧化酶抑制剂，可明显降低血尿酸水平，同时能有效维持血尿酸浓度，诱导尿酸盐结晶逐步溶解[11]。苯溴马隆作用于肾脏近曲小管S1及S3段，强效抑制尿酸-阴离子转运蛋白1的活性，降低肾小管对尿酸的重吸收，致使尿酸大部分从尿液排出，达到降低血尿酸的目的[12]。前列地尔是广泛存在于人体内的生物活性物质，可降低外周阻力、有一定的直接溶栓作用;同时可降低血脂和血黏度，并可改善微循环，减缓肾间质、肾小管的纤维化。目前，临床多项结果证明，多药联合使用可显著提高治疗总有效率。余国铭[13]使用非布司他联合别嘌醇治疗GN患者，结果联合治疗总有效率明显高于单纯使用别嘌醇，同时肾功能和血脂状态都得到了改善。段崇毅[14]使用前列地尔联合非布司他治疗GN的总有效率为88.0%，显著高于仅使用苯溴马隆或别嘌醇治疗的70.0%（P < 0.05）。目前，新型西药的研发也在稳步推进中，如促进肾转运活性的Yokuininto[15]，可通过增加尿酸排泄和减少尿酸产生来降低尿酸水平，同时可抑制高尿酸血症患者的炎症反应，降低肾损伤。

2.2 中医临床治疗

2.2.1 分期分型治疗 王自敏[16]指出在本病的辨证论治过程中，明确急性发作期或慢性恢复期尤为重要，常用苍术、萆薢、威灵仙、黄柏、白术、丹参、知母、鸡血藤等药物。张佩青[17]在辨别急性发作期与慢性缓解期的基础上划分证型，风痰入络、痰瘀内阻，方用上中下通用痛风方加减;风邪外袭、湿热阻内，方用大秦艽汤加减;脾肾亏虚、湿浊瘀血阻滞，方用参芪地黄汤合解毒活血汤加减。张喜奎[18]认为，急性发作期用芍药甘草汤加减（白芍、炙甘草、山慈菇、土茯苓、百合、薏苡仁、黄芪、鸡血藤）。慢性缓解期分为气阴两虚和脾肾阳虚两型论治，气阴两虚型用黄芪二至丸化裁（茯苓、黄芪、墨旱莲、女贞子、薏苡仁、山慈菇、百合）;脾腎阳虚型用大黄附子汤加减（炮附子、山慈菇、黄芪、生大黄、白条参）。

2.2.2 验方加减治疗 王昕等[19]在用别嘌醇治疗基础上加用自拟中药复方痹宁汤方（红花、苍术、威灵仙、天南星、桃仁、川芎、羌活、防己、神曲、白芷、黄柏），结果显示总有效率提高，各项肾功能评价指标均有所改善（P < 0.05）。王银萍等[20]发现，在历代痛风所致肾病常用验方中存在某些高频次使用药物，通过多方查阅文献资料整理出绵萆薢、虎杖、黄柏、大黄、威灵仙、鸡矢藤6味单味药治疗GN的有效成分及作用机制。王宁[21]以湿热阻络型GN患者作为样本，采用当归拈痛汤（虎杖、羌活、萆薢、苦参、防风、苍术、白术、知母、丹参、当归、猪苓、生大黄、甘草、泽泻、茵陈、人参、葛根、升麻）治疗，也取得了不错的疗效。

2.2.3 中医外治法 研究证实，正常人摄入蛋白产生的代谢产物及毒素，75%从肾脏排泄，25%由肠道排泄。在肾功能减退时，肠道发挥代偿作用，代谢产物排出量上升至80%，同时因肠道静脉丛丰富，便于药物经门静脉进入体循环发挥治疗作用，更减少了对肝脏的损害。刘永红等[22]在给予别嘌呤醇、碳酸氢钠片口服基础上加用大黄牡蛎汤保留灌肠，总有效率得到了一定程度的提高，血尿酸及蛋白尿等并发症也有改善。宋林萱[23]运用纯中药灌肠治疗方法，基础方为牡蛎、土茯苓、蒲公英、车前子、金钱草、炙甘草、大黄、萆薢，并随证加减。薛喆等[24]将GN分为湿热壅滞证、痰瘀互结证、气阴两虚证、脾肾亏虚证4型论治，根据证型选择汤剂同时保留灌肠，结果显示，使用中药灌肠患者的尿素、肌酐、尿酸、24 h尿蛋白定量等指标较西药一般治疗患者明显降低，内生肌酐清除率明显升高，临床总有效率显著提高（P < 0.05）。张保球等[25]采用隔附子饼灸三阴交、阴陵泉穴，针刺三重穴的方法治疗GN患者，结果显示，隔附子饼灸兼针刺法患者的总有效率、肌酐、尿酸指标明显优于口服别嘌醇患者。李楠等[26]运用降酸除痹方（生薏苡仁、佩兰、怀牛膝、秦艽、泽泻、威灵仙、土茯苓、广藿香、苍术、黄柏、鸡血藤、白茅根、大黄、煅牡蛎、淡竹叶、杜仲、黄精、川芎、葛根）与耳穴埋籽（穴位：肾、肾俞、肝、腰）相结合的方法治疗GN，患者的各项肾功能指标得到改善。

2.3 中西医结合临床治疗 王焕程等[27]使用别嘌醇缓释胶囊联合百令胶囊（冬虫夏草粉发酵制成的胶囊，具有补肺肾、益精气之功效）治疗GN，结果患者尿素氮、肌酐、血尿酸、24 h尿蛋白定量以及外周血淋巴细胞亚群水平均得到改善。林斌

等[28]给予别嘌醇片联合加味二妙散（以黄柏、苍术、汉防己、当归、绵萆薢、秦艽、知母、红花、川牛膝、薏苡仁、炒龟甲、甘草为基础方）治疗GN患者40例，结果总有效率显著高于仅使用别嘌醇片的对照组，血尿酸水平低于对照组，胱抑素水平相近（P > 0.05）。张逸等[29]应用非布司他片联合自制剂加味玉肾露（黄芪、枸杞子、山茱萸、白术、太子参、苍术、黄柏、薏苡仁）治疗GN患者34例，与仅使用非布司他片相比，血尿酸、血清肌酐、尿素氮、β2-微球蛋白、总胆固醇及三酰甘油水平下降（P < 0.05），高密度脂蛋白水平升高（P < 0.05），不仅能够改善肾功能，更能改善血脂状态。

3 实验研究

赵宏等[30]应用车前子治疗GN大鼠，结果肾组织病变程度有一定减轻，通过分析大鼠各项指标发现，车前子水煎液可降低大鼠肾组织中NLRP3炎性小体信号通路蛋白表达，起到抗GN、保护肾脏的作用。樊海瑞等[31]使用痛风宁胶囊（由土茯苓、黄柏、蚕砂、泽兰、大黄和金钱草等组成）治疗GN，实验小鼠肾脏的一系列病理变化均有一定程度改善，其作用机制可能为痛风宁胶囊中所含黄酮类化合物发挥了作用。律广富等[32]通过实验发现，玉米须总黄酮提取物可促进离体大鼠肾脏排泄尿酸，这可能是由于该提取物通过调节肾脏中某些蛋白的生理活性，从而达到修复损伤的目的。

4 讨 论

对于GN的病机，中医学认为是由于脾肾二脏亏虚，加之浊邪瘀血久郁于肾络，致使肾脏气化及藏精功能失调[33]。而西医对于GN的具体发病机制目前并未明确，一般认为与尿酸盐结晶在肾内滞留，阻塞肾小管及肾间质密切相关。近年研究发现外周血单个核细胞中NLRP3炎性小体，血浆

IL-1β、IL-18，尿调节素/肌酐比值，肾组织中MMP-3、Cyr61等标志物可能被用来解释其发病机制，可作为未来研究的方向。由于缺乏特效药，西医以对症治疗为主，主要应用别嘌呤醇、非布司他、丙磺舒、苯溴马隆等药物，联合用药往往比单一用物收效更佳，但目前临床使用的降尿酸药都存在肾损伤、过敏等不良反应[34]。在长期的医疗实践中，中医对于各个证型GN的治疗已形成一些固定的验方和常用药，如大秦艽汤、参芪地黄汤、芍药甘草汤、黄芪二至丸、大黄附子汤，分期分型相结合，再根据患者具体症状和体质进行加减，更有使用中药汤剂灌肠、针灸等外治法者，往往收效颇佳且不良反应小[35];同时，因为中医药历史悠久，历代医家记载了大量相关的方剂可供探索挖掘。临床亦有在传统降尿酸西药上加中药汤剂及中成药合并治疗者，如别嘌醇缓释胶囊联合百令胶囊、别嘌醇片联合加味二妙散、非布司他片联合自制剂加味玉肾露。中西医结合，标本兼顾，不仅能缓解症状，更能减轻不良反应。此外，治疗GN药物如车前子、痛风宁胶囊、玉米须总黄酮提取物作用机制的相关实验也在进行中。

综上所述，通过对中西医治疗痛风各项最新进展的总结整理，对于未来中西医结合治疗痛风的临床思路有所启示，急性发作期应着重对症治疗，高效止痛以尽快控制病情发展，最大限度地减轻患者痛苦，缓解期应着重控制患者血尿酸水平，预防各项并发症的产生。然而，现有研究中仍然存在着一些不容忽视的问题，由于所用中药方剂多为自拟方，虽有疗效，但个体差异较大，对于痛风慢性期、远期中西医结合治疗的临床对照试验研究较少，试验样本尚不充足，说服力不强。建议在今后的研究中，设计科学严谨的大样本随机对照实验，细化各变量對于治疗结果的影响，对中西医结合治疗痛风的作用机制和有效性进行进一步验证。