类风湿关节炎活动期患者脂蛋白代谢变化及相关性分析

贺明玉 刘健 忻凌 韩馨悦 孙艳秋 张颖

【摘 要】目的：研究類风湿关节炎患者脂蛋白代谢指标的变化，分析其与类风湿关节炎标志物、免疫、炎症等指标的关系。方法：选取安徽中医药大学第一附属医院风湿病科1542例类风湿关节炎住院患者的病例资料，采用SPSS Clementine 17.0统计软件，运用关联规则分析、相关性分析、Logistic回归分析等方法进行数据挖掘分析。结果：①1542例类风湿关节炎患者脂蛋白代谢指标值分析显示：高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）下降256例（16.60%），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）上升281例（18.22%），载脂蛋白-A1（APO-A1）下降361例（23.41%），载脂蛋白-B（APO-B）上升256例（16.60%）。②相关性分析显示：HDL-C与类风湿因子（RF）、抗链球菌溶血素“O”（ASO）、红细胞沉降率（ESR）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3、补体C4呈负相关，与葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）呈正相关;APO-B与ASO、免疫球蛋白M（IgM）、IgG呈负相关，与ESR、hs-CRP、补体C3、补体C4呈正相关;APO-A1与RF、GPI、ASO、ESR、抗环瓜氨酸肽抗体

（抗CCP抗体）、hs-CRP、IgA、IgG、补体C3呈负相关;LDL-C与ASO、hs-CRP、IgA、IgM、IgG呈负相关，与补体C3、补体C4呈正相关。③Logistic回归分析显示：ESR、hs-CRP、补体C3是LDL-C升高的危险因素，RF、ESR、hs-CRP、IgA、补体C4是HDL-C降低的危险因素，hs-CRP、补体C4是APO-A1降低的危险因素，补体C3是APO-B升高的危险因素。④关联结果分析显示：设定最小置信度为80%，最小支持度为25%。提取与APO-A1下降关联较高的指标分别是抗CCP抗体、ESR、RF、hs-CRP;与APO-B上升关联较高的指标分别是抗CCP抗体、ESR、RF，其提升度均 > 1。结论：类风湿关节炎患者存在脂蛋白代谢紊乱，主要表现为HDL-C、APO-A1降低，LDL-C、APO-B升高，炎症反应和免疫功能紊乱是类风湿关节炎脂蛋白代谢紊乱的危险因素。

【关键词】 关节炎，类风湿;载脂蛋白;脂蛋白代谢;活动期;相关性分析

Changes and Correlation Analysis of Lipoprotein Metabolism in Patients with Active Rheumatoid Arthritis

HE Ming-yu，LIU Jian，XIN Ling，HAN Xin-yue，SUN Yan-qiu，ZHANG Ying

【ABSTRACT】Objective：To study the changes of lipoprotein metabolism in patients with rheumatoid arthritis（RA），and analyze the relationship between lipoprotein metabolism and markers of RA，immunity and inflammation indexes.Methods：The data of 1542 patients with rheumatoid arthritis treated in the

First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine were selected.Software

SPSS Clementine 17.0 was used for data

mining analysis by association rule analysis，

correlation analysis and logistic regression analysis.Results：①In 1542 patients with

rheumatoid arthritis，HDL-C decreased in

256 cases（16.60%），LDL-C increased in 281 cases（18.22%），APO-A1 decreased in 361 cases（23.41%），and APO-B increased in 256 cases（16.60%）.②Correlation analysis showed that HDL-C was negatively correlated with RF，ASO，ESR，hs-CRP，IGA，IgG，C3 and C4，and positively correlated with GPI;APO-B was negatively correlated with ASO，IgM and IgG and positively correlated with ESR，hs-CRP，C3 and C4; APO-A1 was negatively correlated with RF，GPI，ASO，ESR，anti-CCP-antibody，hs-CRP，IgA，IgG and C3;LDL-C was negatively correlated with ASO，hs-CRP，IgA，IgM and IgG，and positively correlated with C3 and C4.③Logistic regression analysis showed that ESR，hs-CRP and C3 were the risk factors for the increase of LDL-C;RF，ESR，hs-CRP，IgA and C4 were the risk factors for the decrease of HDL-C;hs-CRP and C4 were the risk factors for the decrease of APO-A1;

C3 was the risk factor for the increase of APO-B.④The analysis of the correlation results showed that the minimum confidence level was 80% and the minimum support was 25%.Anti-CCP-antibody，ESR，RF and hs-CRP were highly correlated with the decrease of APO-A1，while the indexes with high correlation with the rise of APO-B were anti CCP antibody，ESR and RF，with the increase degree above 1.Conclusion：There is a disorder of lipoprotein metabolism in patients with rheumatoid arthritis，mainly manifested as the decrease of HDL-C and APO-A1，the increase of LDL-C and APO-B.The disorder of inflammatory reaction and immune function is the risk factor of lipoprotein metabolism disorder in rheumatoid arthritis.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;apolipoprotein;lipoprotein metabolism;active phase;correlation analysis

類风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜炎症为主要病理表现的全身性自身免疫性疾病。免疫介导使炎性因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、IL-6等由关节滑膜释放进入全身血液循环，使血液中炎症因子的水平明显升高。多种炎症因子可导致脂代谢过程中的关键酶——脂蛋白酯酶的活性和表达异常，从而引起体内营养物质代谢的变化，特别是蛋白质、脂质代谢的变化[1-2]。为探讨脂蛋白代谢与RA的关系，笔者选取安徽中医药大学第一附属医院风湿病科住院RA患者的病历资料，根据患者实验室脂蛋白代谢的客观指标，通过应用关联规则和统计学方法，观察分析活动期患者脂蛋白代谢与免疫炎症指标的关系，以期为研究RA患者发病机制及影响因素探索新的思路。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2013年5月至2019年4月在安徽中医药大学第一附属医院风湿病科就诊的住院RA患者1542例。选取患者下列指标：①脂蛋白代谢指标：高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白-A1（APO-A1）、载脂蛋白-B（APO-B）。②RA标志物：葡萄糖-6-磷酸异构酶（GPI）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、类风湿因子（RF）、抗链球菌溶血素“O”试验（ASO）。③炎症指标：超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、红细胞沉降率（ESR）。④免疫指标：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3、补体C4。诊断标准按照2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合制定的最新RA分类标准和评分系统[3]，总评分≥6分即可诊断为RA。纳入符合诊断标准且实验室指标数据完整者，排除合并有循环系统等导致脂蛋白代谢异常疾病者。

1.2 数据挖掘方法 设定LDL-C、IgA、APO-B、RF、GPI、ASO、ESR、抗CCP抗体、hs-CRP、IgG、IgM、补体C3、补体C4、TG、LDL-C下降值或正常值为“0”，上升值为“1”;HDL-C、APO-A1上升值或正常值为“0”，下降值为“1”（补充缺失数据，剔除错误数据）。最小支持度设为25%，置信度设为80%。

1.3 统计学方法 采用SPSS Clementine 17.0软件中的Aprior模块分析，关联规则置信度设为80%，支持度设为25%，分析脂蛋白代谢指标与其他实验室指标间的关联关系;采用Spearman相关性分析脂蛋白代谢指标与免疫、炎症指标间的相关性;运用二元Logistic回归分析影响脂

蛋白指标的相关因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 RA患者脂蛋白代谢指标值分析 1542例RA患者脂蛋白代谢指标值与正常参考值比较，HDL-C正常1286例（83.40%），下降256例（16.60%）;LDL-C上升281例（18.22%），正常1261例（81.78%）;APO-A1上升165例（11.00%），正常1016例（65.59%），下降361例（23.41%）;APO-B上升256例（16.60%），正常1086例（70.43%），下降200例（12.97%）。

2.2 RA患者脂蛋白代谢指标与活动性指标的相关性分析 LDL-C与ASO、hs-CRP、IgA、IgM、IgG

呈负相关，与补体C3、C4呈正相关;HDL-C与RF、ASO、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、补体C3、补体C4呈负相关，与GPI呈正相关;APO-A1与RF、GPI、ASO、ESR、抗CCP抗体、hs-CRP、

IgA、IgG、补体C3均为负相关;APO-B与ASO、IgM、IgG呈负相关，与ESR、hs-CRP、补体C3、补体C4呈正相关。见表1。

2.3 RA患者脂蛋白代谢指标与活动性指标间

Logistic回归分析 ESR、hs-CRP、补体C3是LDL-C升高的危险因素，RF、ESR、hs-CRP、IgA、补体C4是HDL-C降低的危险因素，hs-CRP、补体C4是APO-A1降低的危险因素，补体C3是APO-B升高的危险因素。见表2。

2.4 RA患者脂蛋白代谢指标与活动性指标间关联分析 设定前项为APO-A1下降、APO-B上升，后项分别为抗CCP抗体、RF、ESR、hs-CRP上升，最小置信度为80%，最小支持度为25%。经Aprior模块分析，提取与各项指标置信度、支持度较高的指标进行分析，关联结果见表3。

3 讨 论

RA是以对称性、侵蚀性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。其基本病理改變为滑膜炎、血管炎，并逐渐出现关节软骨和骨的破坏。除关节病变外，RA患者还存在心血管病变、脂蛋白代谢紊乱等，且脂蛋白代谢紊乱与RA疾病活动性呈一定的关系，炎症因子如TNF-α、IL-1、IL-6等可由关节滑膜释放进入全身血液循环，使循环血液中炎症因子水平明显升高。多种炎症因子可导致脂代谢过程中的关键酶——脂蛋白酯酶活性和表达异常，而加速脂质代谢紊乱的发展[2，4-5]。LDL-C及其主要成分APO-B的作用是将肝脏胆固醇摄入组织以满足其需要，而HDL-C和APO-A1则将血管中沉积的多余胆固醇带回肝脏排泄[6]。LDL-C、APO-B升高以及HDL-C、APO-A1下降表明肝脏排泄能力下降，组织摄取胆固醇能力升高，胆固醇在体内蓄积，从而导致低高密度脂蛋白血症。临床判断RA患者是否处于活动期主要是通过观察RA患者hs-CRP及ESR的变化，了解患者病变的炎症程度。近年有研究显示，血脂与炎症反应密切相关，在慢性炎症性相关疾病中，炎症反应导致HDL-C和APO-A1水平降低[7]。

本研究纳入的1542例RA患者均存在不同程度的脂蛋白代谢功能紊乱，其脂蛋白代谢紊乱突出表现为HDL-C、APO-A1下降，LDL-C、APO-B上升。研究表明，HDL-C具有抗动脉粥样硬化作用，其机制是将人体内多余的总胆固醇由外周组织运输到肝脏进行代谢消耗，并阻止单核吞噬细胞在血管内皮细胞的黏附及减少血小板的聚集[8]。RA本身的慢性全身性炎症损害肝脏，使机体合成能力下降，导致卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）、胆固醇酯转运蛋白（CETP）合成不足，而LCAT为介导HDL-C成熟必要的酶。故而在RA病程中，炎症反应及肝损伤导致低HDL-C水平。此外有研究表明，脂蛋白中的APO-A1是HDL-C的主要蛋白，代表HDL在血清中的水平，具有激活卵磷脂胆固醇酯酰转移酶向肝内转运和分解胆固醇，延缓高胆固醇血症形成的功能[1]。APO-B是LDL-C的主要蛋白，在脂类的转运和代谢过程中起着极其重要的作用。

从表1的相关性分析中发现，HDL-C和APO-A1与ESR、hs-CRP呈负相关，而Logistic回归分析也显示hs-CRP和ESR是HDL-C、APO-A1的危险因素。研究发现，HDL-C可抑制C-反应蛋白诱导的内皮细胞黏附分子如ICAM-1及VCAM-1的表达[9]。某些抗风湿药损害肝脏和胃肠道，导致影响肝脏和胃肠道HDL-C、APO-A1分泌能力下降，HDL抗炎功能减弱。除了炎症指标外，在相关性分析中能看到脂蛋白代谢指标与免疫指标IgG、IgM、IgA、补体C3、补体C4同样具有相关性。这说明IgG、IgM、IgA水平的升高在临床上同样具有一定的诊断价值，且升高水平与疾病病程和严重程度有关[10]。同时，有研究表明，RA患者伴有补体水平的变化可能是由于补体在维持免疫自稳中有重要作用。

从表2可以看出，LDL-C与ESR、hs-CRP、补体C3呈正相关（P < 0.05）;APO-B与补体C3呈正相关（P < 0.05）;HDL-C与RF、ESR、hs-CRP、IgA、补体C4均呈负相关（P < 0.05）;APO-A1与hs-CRP、补体C4呈负相关（P < 0.05）。说明RA标志物、免疫及炎症指标，均为脂蛋白代谢指标异常的独立危险因素。与此相印证，通过表3的关联规则分析可以看出，脂蛋白代谢指标APO-A1下降与抗CCP抗体、ESR、RF、hs-CRP升高相关联，APO-B升高与抗CCP抗体、RF、ESR升高相关联（置信度设为80%，支持度设为25%）。由此可见，RA患者脂蛋白代谢紊乱与炎症反应和免疫紊乱密切相关。

中医学对RA病因病机的认识，是以《黄帝内经》中有关痹证的理论为基础。《素问·痹论篇》曰：“风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着也。”先天禀赋不足复加后天调摄失当、情志刺激等耗伤正气，正气亏虚，复外感风寒湿热之邪，致使病邪壅郁于内，痹阻肌肉、筋骨、关节;又因正气亏虚，无力驱邪外出，因而病程日久，迁延不愈[11]。综其论述，病因主要有正气不足、外感邪气和瘀血内阻三大类。

安徽中医药大学第一附属医院风湿科以刘健为学科带头人，通过多年大量的实验研究和临床观察发现，RA的中医学病机主要为“脾气虚弱”，并与“湿、热、痰、瘀”等因素密切相关，临床上呈现“脾虚湿盛、痰瘀互结、虚实夹杂”的特点。“脾胃虚弱、湿浊内生，气血不足、营卫失调，痰瘀互结、脉络阻滞”，中医证候呈现“脾虚湿盛、虚实夹杂”的临床特征[12-13]。脾虚在RA的发生、发展过程中起着关键的作用。“脾为生痰之源”，脾气虚不能运水，水液得不到布散，停滞于体内产生痰湿。体内痰湿阻滞使经络、骨髓中血液运行失常而成瘀，痰瘀互结致饮食之膏粱厚腻无法升清于上，秽浊沉积于脉，致使病理产物累积过多，造成RA患者血中脂质升高，脂代谢异常[14]。此外，痰瘀互结激发了血管的炎性反应，加剧了动脉粥样硬化斑块的形成，因此RA患者脂蛋白代谢异常的发生、发展与血管的炎性病变高度相关，而痰瘀互结是炎症的基本病理特征[15-16]。