不同剂量替格瑞洛对稳定型冠心病患者血小板功能的影响及不良反应分析

何彪华 冯胜红 方翔 冯永生

（达州市中西医结合医院心血管内科，四川 达州 635000）

冠心病（Coronary atherosclerotic heart disease，CAD）是因冠状动脉粥样硬化而引起的血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死的心脏病，随着国内人口老龄化进程的加快，CAD的患病率及死亡率均有明显上升的趋势[1-2]。稳定型冠心病（Stable coronary atherosclerotic heart disease，SCAD）主要指经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI）、冠状动脉搭桥术后一年稳定者、稳定型心绞痛患者、冠脉痉挛及微血管性心绞痛患者[3]。替格瑞洛属于新型P2Y12受体拮抗剂可有效预防SCAD患者心肌梗死及心源性猝死，缓解患者心肌缺血症状，改善其生活质量。替格瑞洛因口服后不需肝脏代谢，不受患者基因多态性的影响，同时其活性代谢产物同样具有较高的抗血小板活性，与血小板P2Y12受体的作用是可逆的，在停药后血小板功能可迅速恢复，因此近年来常被作为SCAD患者抗血小板药物[4]。目前国内对于SCAD患者替格瑞洛用量主要参照国外的多中心研究数据，但上述研究中涉及亚洲患者较少，有研究显示亚洲人对替格瑞洛的利用率相对较高，因此目前对于亚洲患者替格瑞洛的最佳剂量的选择仍为研究的热点[5]。本研究旨在通过分析不同剂量替格瑞洛对SCAD患者血小板功能及不良反应的影响，以期为国内SCAD患者替格瑞洛剂量选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月至2019年10月在我院接受治疗的SCAD患者82例进行研究。纳入标准：①符合《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[6]的相关诊断；②入组前2周内除阿司匹林肠溶片外未使用其他抗血小板、抗凝药物；③患者神志清醒，智力正常，可配合进行相关治疗；④患者已获知情同意。排除标准：①对治疗药物过敏者；②造血系统疾病者；③肝肾功能异常者；④病理性出血的患者；⑤恶性肿瘤患者。

采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组各41例。其中对照组男23例，18例；年龄 48~68岁 ， 平 均 57.19±4.25岁 ； BMI指 数22.04~32.18 kg·m-2，平均27.91±5.33 kg·m-2；合并高血压24例；合并高血脂18例；陈旧性冠心病10例，PCI术史17例，心脏搭桥术史11例，其他3例；有吸烟史17例。观察组男25例，16例；年龄46~65岁，平均57.04±4.37岁；BMI指数22.15~33.09 kg·m-2，平均27.68±5.15 kg·m-2；合并高血压27例；合并高血脂15例；陈旧性冠心病13例，PCI术史19例，心脏搭桥术史7例，其他2例；有吸烟史15例。两组患者一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

入组后两组患者均视病情给予常规他汀类降脂、控制血压、扩张冠状动脉、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂等药物对症治疗。对照组患者在此基础上给予阿司匹林肠溶片100 mg口服，每日1次以及替格瑞洛90 mg口服，每日2次；而观察组患者阿司匹林肠溶片给药量同对照组，替格瑞洛则给予45 mg口服，每日2次。两组均在连续治疗6个月后进行疗效评价。

1.3 评价指标

1.3.1 血小板功能

在治疗前及治疗后6 m抽取空腹外周静脉血2 ml，采血后2 h内采用血栓弹力图对ADP抑制率进行检测，以血小板连续检测法对血小板最大聚集率进行检测。

1.3.2 炎症因子

在治疗前及疗程结束后抽取患者空腹外周静脉血2 ml，以3000 r·min-1转速离心后15 min，采用酶联免疫吸附法对血清白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）及C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）进行检测。

1.3.3 不良反应

记录治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，行t检验；计数资料以n（%）示，行X2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血小板功能指标比较

治疗后两组患者ADP抑制率均明显下降，血小板最大聚集率均明显升高（P<0.05），但治疗前后两组差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

表1 治疗前、后血小板功能指标比较（±SD，n=41）

表1 治疗前、后血小板功能指标比较（±SD，n=41）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 ADP抑制率（%） 血小板最大聚集率（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 32.81±7.92 74.28±8.62△ 72.18±6.02 31.62±5.66△观察组 33.07±8.15 75.02±8.83△* 71.63±7.11 32.08±6.27△*

2.2 两组患者炎症因子比较

治疗后两组患者炎症因子包括：IL-6，TNF-α和CRP均明显下降，但观察组下降幅度更大（P<0.05），见表2。

表2 两组患者炎症因子比较（±SD，n=41）

表2 两组患者炎症因子比较（±SD，n=41）

注：与治疗前相比，△P＜0.05；与对照组相比，*P＜0.05。

组别 IL-6（ng·L-1） TNF-α（μg·L-1） CRP（mg·L-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 102.18±21.04 84.51±9.43△ 1.83±0.29 1.05±0.28△ 5.19±1.30 4.16±1.04△观察组 101.58±19.71 42.16±7.45△* 1.79±0.33 0.71±0.22△* 5.22±1.17 3.08±0.72△*

2.3 两组患者不良反应发生率比较

对照组共出现8例（19.51%）不良反应，其中再发心绞痛2例，心肌梗死1例，肌酐升高3例，肾小球滤过率下降2例；观察组出现2例（4.88%）不良反应，再发心绞痛1例，冠脉再狭窄1例，差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

据世界卫生组织报道心血管疾病已成为全球死亡原因首位，全球每年死亡患者中有约31%是因心血管疾病所引起[7]。近年来随着物质生活水平的改善及全球老龄化进程的加快，心血管疾病的发病率与死亡率仍有明显上升的趋势，因此控制心血管病的发病因素具有重要的意义[8]。粥样斑块是冠心病发生发展的重要原因，当斑块破裂、脱落后可引起血小板动员而出现聚集，继而形成栓块造成冠状动脉阻塞，因此SCAD患者应积极进行抗血小板治疗以抑制血栓形成，预防心绞痛、心肌梗死等不良反应的发生[9]。阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂治疗是临床常用于SCAD患者的抗血小板治疗方案，氯吡格雷及替格瑞洛均为常用的P2Y12受体抑制剂，但因氯吡格雷为前体药物，需要在肝细胞P450酶作用下形成活性代谢产物才具有抑制血小板的作用，而有研究显示亚洲人群P450C19位点基因突变率较高，可能影响氯吡格雷在体内的代谢而使其抗血小板作用受到影响，致该药物的使用受到一定的限制[10]。

替格瑞洛为新型P2Y12受体抑制剂，与氯吡格雷不同之处在于替格瑞洛不需经肝脏代谢可直接抑制血小板聚集，因而可有效避免P450C19位点基因突变的影响，同时其代谢产物同样具有高效的抗血小板作用，因此该药物可有效抑制ADP介导的血小板聚集[11]。但目前国内关于替格瑞洛的给药剂量仍主要参照国外的标准，但有研究显示在亚洲健康人群中替格瑞洛及其活性代谢产物的血药浓度较白种人高出约40%，因而目前亚洲患者替格瑞洛的使用剂量尚存在争议[12]。本研究结果显示：治疗后两组患者ADP抑制率均明显下降，血小板最大聚集率均明显升高，但不同剂量比较无显著差异，提示低剂量与标准剂量替格瑞洛抗血小板效果相当。关于降低替格瑞洛的使用量，一项韩国研究结果发现通过将替格瑞洛服药量由每日2次改为每日1次后人体对替格瑞洛的反应有较大的昼夜差异，提示在抑制血小板作用的峰值时机体出血风险更高，而在低谷时则可能增加血栓的风险，因此本研究选择每日2次，降低服药量的方法[13]。研究证实SCAD患者体内长期呈慢性炎症反应状态，斑块内的IL-6、TNF-α及CRP等炎症因子是斑块出现破裂、脱落的重压因素。IL-6、TNF-α及CRP均为临床上常用的炎症指标，可有效反映机体炎症反应严重程度，同时研究显示上述指标可一定程度影响脂质代谢，损伤血管内皮而加速动脉粥样硬化进程[14]。本研究结果显示：治疗后两组患者炎症因子水平均明显下降，但观察组下降幅度更大，可能与替格瑞洛抗炎作用主要由其活性代谢产物所产生的，高剂量使用可能出现药物抵抗而不利于炎症的控制，另外替格瑞洛低剂量可降低药物依赖性，有利于维持血管稳定，促进机体抗炎反应有关。不良反应方面，本研究中对照组不良反应明显更高，且出现了肌酐升高、肾小球滤过率下降，肌酐及肾小球滤过率改变为肾功能受损的表现，其发生可能与替格瑞洛通过抑制腺苷转运体1而使体内腺苷水平升高，高水平的腺苷可降低入球小动脉的压力，从而引起肾小球滤过压下降而引起肌酐升高，另外在替格瑞洛治疗早期，嘌呤的代谢产物尿酸升高也可一定程度导致患者肌酐水平升高[15]。

综上所述，不同剂量替格瑞洛均可有效改善SCAD患者血小板功能，低剂量组在改善炎症反应及不良反应方面较高剂量组有明显的优势。