循环内皮素-1对于冠心病合并2型糖尿病的临床意义

安良毅，杜洪明，任建民

（1. 山东莒县中医医院，莒县 276500；2.山东大学齐鲁医院内分泌科，济南 250012）

冠心病是目前全球范围内重大的公共卫生问题，具备高致死率、高致残率等特点。伴随人们生活水平的日益提高，冠心病发病率逐年升高，且多合并糖尿病、高血压等慢性疾病。冠心病往往是冠状动脉多支甚至是弥漫性的病变，从而致使心肌广泛缺血、变性、坏死已经纤维化，最终导致严重的心肌功能失常、心肌梗死、心理衰竭甚至死亡［1］。有文献指出，冠心病是一种受多种因素影响的疾病，其影响因素多达246种，但目前研究较多的主要是包括高血压、高血糖、脂肪代谢紊乱以及纤维蛋白原升高等致动脉粥样硬化的因素［1-2］。糖尿病是诱发冠心病的关键因子，在冠心病的发生发展中起到重要作用，糖尿病显著增加了冠心病的发病率和病死率［3-4］。研究表明，高血糖参与冠心病发生发展主要是通过调节心肌细胞能力代谢以及引起相关因子水平增高或减低，进而加重冠状动脉病变，如血糖增加了内皮素-1的释放，从而致使冠脉内皮细胞损伤［5-6］。但目前关于ET-1对冠状动脉病变的具体影响，为进一步探讨ET-1与合并2型糖尿病的冠心病患者的病变程度以及相关临床特点的关系，同时研究ET-1作为患者预后临床标记物的意义，我们进行本研究，现将相关结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续性招募2014年8月～2016年1月于我院心内科住院治疗的以冠心病为主要诊断且合并2型糖尿病的患者90例，其中男性患者100例，女性患者72例，年龄介于44～84（67.94±8.17）岁。冠心病的诊断标准符合1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织制定的缺血性心肌病的诊断标准且最终经冠状动脉造影术明确。2型糖尿病诊断标准参考“1999 WHO诊断标准”；排除标准：①合并肝肾疾病终末期患者；②合并其他系统恶性肿瘤；③合并2型糖尿病所致靶器官损害；④近期发生过急性心肌梗死患者；⑤既往曾行经皮冠状动脉支架植入术或冠状动脉旁路移植术。所有患者入院均接受冠状动脉造影术以了解冠状动脉病变情况，记录术中所见冠状动脉病变血管支数。从住院电子病历系统收集受试者临床基本资料，包括性别、年龄、吸烟史及高血压疾病史。所有患者诊治过程获得我院伦理委员会认可，并获得充分知情同意。

1.2 检测指标及方法抽取所有受试者空腹大于8小时静脉血至抗凝试管中，用于相关实验室指标的检测（包括高密度胆固醇（high-density lipoprotein，HDL）、低密度胆固醇（low-density lipoprotein，LDL）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、肌酐（creatinine，Cr）及糖化血红蛋白A1c（HemoglobinA1c，HbA1c）。用于检测ET-1水平的静脉血抽取后离心机以3000r/min离心10分钟，取上清液于无菌EP管中，储存于-80℃环境下备用，检测方法为放射免疫法。

1.3 随访随访患者1年内发生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的情况（包括靶血管再灌注治疗（如经皮冠状动脉造支架植入术（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）、心力衰竭（HF）、非致死性心肌再梗死、恶性心律失常）。

1.4 统计学处理连续分布的计量资料以mean±SD表示，其中符合正态分布的数据两组间比较采用t检验，三组以上（包括三组）组间比较采用单因素方差分析（one way ANOVA），不符合正态分布的数据采用Wilconxon秩和检验；计数资料以百分比或率的形式表示，组间比较采用χ2检验。采用SPSS 17.0统计软件分析文中所有数据，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床基本资料两组患者在临床基本特征（年龄、性别、吸烟史、高血压病史）及实验室检查指标（肌酐、TC、TG、HDL、LDL）等方面均无统计学差异（P＞0.05），结果见表1。

表1 两组患者临床基本资料比较

2.2 单支与多支血管病变ET-1水平比较及HbA1c与血管内皮素-1（ET-1）的相关性所有受试者入院均接受冠状动脉造影术，根据术中所见，57例患者为单支血管病变归为A组，33例患者为多支血管病变归为B组。图1结果发现，B组患者血管内皮素-1（ET-1）水平为（113.73±12.31）显著高于A组（92.26±10.48），P＜0.01；同时图2结果显示，HbA1c与血管内皮素-1（ET-1）之间呈正相关关系（r=0.419，P＜0.01）。

图1 A、B组血管内皮素-1水平比较A组为单支血管病变患者；B组为多支血管病变患者

图2 HbA1c与血管内皮素-1（ET-1）之间相关关系

2.3 主要不良心血管事件（MACE）发生与ET-1的关系随访过程中，共31例患者发生主要不良心血管事件（MACE），归为MACE组，余下59例患者未发生MACE归为非MACE组。MACE组患者循环ET-1水平（116.76±8.32）显著高于非MACE组（89.03±5.28），P＜0.01，结果见图3。

图3 主要不良心血管事件（MACE）发生与ET-1的关系

2.4 ET-1评估预后价值由图4可见，ET-1作为MACE评估标记物的ROC曲线下面积（AUC）为0.83（95%CI：0.75～0.91）。

图4 ET-1作为MACE评估标记物的ROC曲线

3 讨论

本实验结果发现，与低ET-1组比较，高ET-1组患者LDL及HbA1c水平显著增高；多支血管病变患者ET-1水平高于单支病变者；HbA1c与ET-1之间呈正相关关系；同时发现，发生MACE的患者ET-1水平更高；ROC曲线发现，ET-1用于评估合并2型糖尿病患者的临床预后具有较高价值，曲线下面积为（AUC）（95%可信区间）0.83（0.75～0.91）。

目前临床上已明确视糖尿病为冠心病的等危症，甚至认为糖尿病是进一步诱发心血管疾病的关键因子，糖尿病对冠心病的影响主要通过高血糖影响心肌细胞糖脂代谢，引起心脏微小血管玻璃样变，最终致使微动脉狭窄、扭曲［3，7］。同时，高水平的血糖增加了内皮素的释放，减少了调节血管收缩及舒张作用的NO，一方面两者释放失衡，致使内皮损伤，促进动脉粥样硬化的发生发展，另一方面，高水平的ET-1致使内皮细胞损伤，具备强烈的缩血管作用，同时促使了血小板的聚集等［5，8］。这与我们的研究结果相一致，我们发现，合并2型糖尿病的冠心病患者ET-1与HbA1c两者呈正相关关系，同时，与单支血管病变的患者相比，多支血管病变的患者ET-1水平显著增高，说明ET-1通过损伤及增加内皮细胞活化加重了冠状动脉的硬化，促进了病情的发展。同时，由于ET-1的促进血小板活化、聚集等情况，这也解释了本研究发现发生MACE的患者循环ET-1水平显著高于非MACE患者。由此我们推测，合并2型糖尿病的冠心病患者入院即刻测得的ET-1水平是潜在的主要不良心血管事件的预后指标，为进一步明确，ET-1作为临床预后评估物指标的意义，我们采用受试者工作特征曲线（ROC），分析ET-1的价值，发现ROC曲线下面积（AUC）（95%可信区间）0.83（0.75～0.91），这表明ET-1作为估测合并2型的冠心病患者预后标记物具备重要临床价值。

我们发现，循环内皮素-1（ET-1）可以作为评估合并2型糖尿病的冠心病患者的病情及临床预后的指标，具备较高的临床价值。同时，通过控制血糖水平或者直接干预ET-1的表达也许有潜在的提高冠心病患者临床预后的作用，或许可以将ET-1作为新的治疗靶点，提高冠心病患者的生存质量。