苯溴马隆治疗痛风伴高尿酸血症对患者肾功能的影响及血清BUA水平变化与预后的相关性分析

王蕾明，卢立芹，徐 瑾

（首都医科大学宣武医院风湿免疫科，北京 100053）

痛风为嘌呤代谢紊乱、尿酸（UA）排泄减少而沉积在肾脏、皮下等所引起的急、慢性炎症和组织损伤性疾病，故大多痛风患者伴有高尿酸血症［1，2］。现阶段，别嘌醇为国内痛风的黄金治疗药物及临床常用的抑制UA生成的药物，但长期单用存在肾毒性、骨髓抑制、超敏反应综合征等不良反应而影响预后［3］。苯溴马隆可通过阻断近端肾小管对UA的再吸收，有效促进UA的排泄而降低血尿酸（BUA）水平，且研究［4］发现其治疗痛风疗效理想，但关于其对痛风伴高尿酸血症患者肾功能、血清炎性因子等的影响研究甚少，且血清白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体 3（NALP3）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）等炎性因子是否为影响患者预后的相关因素仍存在一定争议。故设立本研究，旨在进一步探究苯溴马隆治疗痛风伴高尿酸血症的价值及影响患者预后的相关因素，为预防病情加重提供依据，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料以2018年1月～2019年9月我院门诊收治的90例痛风伴高尿酸血症患者为研究对象，均对知情同意，且经我院医学伦理委员会审核批准后，按照随机数字表法将其分为别嘌醇组、苯溴马隆组，各45例。别嘌醇组：男24例，女21例；有痛风石者8例，无痛风石者37例；年龄31～68岁，平均（46.28±5.89）岁；伴前列腺增生3例，糖尿病4例，高脂血症5例，高血压4例；病程：4月～12年，平均（6.32±2.98）年。苯溴马隆组：男26例，女19例；有痛风石者7例，无痛风石者38例；年龄32～67岁，平均（45.83±5.47）岁；伴前列腺增生4例，糖尿病3例，高脂血症5例，高血压3例；病程：5月～12年，平均（6.32±2.98）年。两组性别、是否有痛风石、年龄、合并症、病程等组间资料比较无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准①符合《原发性痛风诊断和治疗指南》［5］中痛风的诊断标准，超声影像中可见尿酸盐结晶沉积，且经饮食控制后，绝经前女性BUA≥350μmol/L，男性与绝经后女性 BUA≥420μmol/L；②近4周未用过糖皮质激素、水杨酸类制剂等影响BUA水平的药物；③临床资料完整，既往有痛风发作史，但近2周未发作，病史及过敏史清楚，对本研究所用药物无过敏史；④无造血系统、免疫系统严重疾病。

1.3 排除标准①伴严重胃肠道疾病或有胃肠道手术史等可能影响药物吸收者；②继发性高尿酸血症者；③伴严重肾功能衰竭、尿毒症或心脑血管疾病者；④伴由于不可控因素不得不中途退出研究者；⑤妊娠、哺乳期妇女、精神意识障碍等。

1.4 治疗方法两组均予以饮食指导（禁烟酒、限制含高嘌呤的食物摄入等）、健康宣教、降血压、降脂等基础对症治疗，同时予以别嘌醇片（上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31020334，0.1 g）口服，0.1 g /次，1次/d；苯溴马隆组则在基础对症治疗基础上加用苯溴马隆片（常州康普药业有限公司，国药准字H19990335，50 mg），口服给药，50 mg /次，1次/d，均于早餐前服用。两组均治疗8周。

1.5 观察指标①临床疗效：根据《原发性痛风诊断和治疗指南》对两组治疗8周后的疗效进行评估，可分为显效（BUA水平减少＞60%，自觉临床症状、体征明显改善）、有效（BUA水平减少20%～60%，自觉临床症状、体征有所好转）、无效（BUA水平减少＜20%，自觉临床症状、体征无明显改善或加重）；总有效率（%）=（显效+有效）例数/该组总例数×100%。

②肾功能与炎性因子水平：分别于治疗前、治疗8周后于清晨空腹抽取两组静脉血3 mL，离心（3000 r/min，15 min）取血清；采用AU2700全自动生化分析仪（美国贝克曼奥林帕斯有限公司）检测血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、BUA水平；采用酶联免疫吸附双抗夹层法检测血清白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体 3（NALP3）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）水平。

③血清BUA水平变化与预后的相关性分析：采用Person相关分析法分析血清BUA水平与IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平的相关性，并于治疗8周后比较不同预后患者IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平，其中BUA＜360μmol/L者为预后良好组，BUA≥360μmol/L者为预后不良组。

④不良反应：记录治疗期间别嘌醇组、苯溴马隆组患者关节疼痛、恶心呕吐、皮肤瘙痒、腹胀、头晕的发生情况。

1.6 统计学方法使用SPSS 21.0统计软件进行分析。其中，计量资料，使用均数±标准差来表示，组内比较使用配对t检验，组间比较使用独立样本t检验。计数资料，使用频数表示，χ2检验进行比较。采用Person相关分析法研究BUA水平与各因子间的相关性。P＜0.05，表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较苯溴马隆组总有效率为93.33%，高于别嘌醇组的75.56%（P＜0.05），结果见表1。

表1 两组临床疗效比较（例，%）

2.2 两组治疗前、治疗8周后肾功能指标比较治疗8周后与治疗前比较，两组BUN、Scr、BUA水平均降低（P＜0.05），且苯溴马隆组低于别嘌醇组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前、治疗8周后肾功能指标比较

2.3 两组治疗前、治疗8周后血清炎性因子水平比较

治疗8周后与治疗前比较，两组血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平均降低（P＜0.05），且苯溴马隆组低于别嘌醇组（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前、治疗8周后血清炎性因子水平比较

2.4 风伴高尿酸血症患者预后的相关因素分析痛风伴高尿酸血症患者血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平与BUA水平呈正相关（R=0.457；0.744；0.459；0.623，P＜0.05），见表4。

2.5 不同预后患者血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平表5显示，预后良好组血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平均低于预后不良组（P＜0.05）。

表4 痛风伴高尿酸血症患者预后的相关因素分析

表5 不同预后患者血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平

2.6 两组不良反应发生情况比较苯溴马隆组不良反应发生率为6.67%，低于别嘌醇组的22.22%（P＜0.05），见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较（例，%）

3 讨论

痛风为因长期嘌呤代谢障碍、UA升高所致晶体性关节疾病，其重要生化基础及直接病因为高尿酸血症［6］，研究［7］指出约5%～19%的高尿酸血症患者会发展成为痛风。目前，痛风伴高尿酸血症患者的治疗仍缺乏病因治疗，多是据高尿酸血症与痛风的关系，以降低BUA水平为主要治疗手段，防止UA盐沉积于肾脏而改善患者预后，同时预防痛风病情加重或其他代谢性、心血管疾病的发生。

别嘌醇片可通过抑制黄嘌呤氧化酶的作用，减少UA产生，但陈阳等［8］研究指出患者服用别嘌醇片后仅有70%左右的别嘌醇可代谢产生治疗作用。苯溴马隆属于苯并呋喃衍生物，口服后约 4 h 血药浓度达到峰值，可对近曲小管尿酸盐-阴离子交换剂具有强效而可逆的抑制作用而抑制肾小管对BUA的重吸收，有效促进UA排出而降低BUA水平，常颂桔等［9］研究指出，正常人或高尿酸血症患者口服苯溴马隆后BUA水平迅速下降，肾脏UA排泄率可增加300%。故而，苯溴马隆可更好地降低BUA水平以对痛风伴高尿酸血症患者产生治疗效果，临床疗效显著，治疗8周后，苯溴马隆组总有效率为93.33%，高于别嘌醇组的75.56%，本研究结果与龚雄辉等［10］研究相似。本研究还发现，苯溴马隆组不良反应发生率为6.67%，低于别嘌醇组的22.22%，提示苯溴马隆治疗痛风伴高尿酸血症患者的安全性高于别嘌醇，与陈海静等［11］研究所得相似，分析原因可能是苯溴马隆具有独特的抗氧化作用，可以有效清除细胞内的氧自由基而减少对作用部分的损伤，但别嘌醇片无抗氧化作用，还可导致的严重过敏反应及肝、肾细胞损伤。

痛风伴高尿酸血症患者由于UA盐沉积，可损伤血管内皮细胞而破坏肾组织导致肾功能下降、加剧炎性反应等，加之痛风发作时，炎性反应剧烈，使得IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1等异常分泌，可进一步增强炎性反应，加重痛风［12，13］。曹静雯等［14］研究指出，苯溴马隆可在一定程度上改善痛风伴高尿酸血症患者的肾功能，并抑制其炎性反应。本研究结果与之相似，治疗8周后与治疗前比较，两组血清BUN、Scr、BUA、IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平均降低，且苯溴马隆组低于别嘌醇组，分析原因为苯溴马隆能有效降低BUA水平，从根本上抑制UA盐结晶体的形成，减轻其对肾组织、骨关节等的损伤，从而有效改善患者肾功能，同时抑制炎性反应发生，降低炎性因子水平［15］。

UA为核酸中嘌呤代谢的最终产物，亦为是一种抗氧化剂，但当血清其他抗氧化剂水平较低时，可转变为促氧化剂，痛风伴高尿酸血症发作时，由于氧化应激使血中抗氧化剂迅速减少，UA可促使机体组织局部氧化剂产生，加重局部损伤，当BUA水平增高提示着机体痛风、高尿酸血症加重或出现肾小球肾炎等，故BUA水平变化与痛风伴高尿酸血症患者预后密切相关［16］。本研究结果显示，预后良好组血清IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平均低于预后不良组，且痛风伴高尿酸血症患者IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1水平与BUA水平呈正相关，因痛风伴高尿酸血症患者由于血管内皮细胞受损，可产生局部氧化应激及炎性损伤，激活 NALP3炎性途径分泌IL-1β、TNF-α、sICAM-1等促炎因子，进一步加重炎性反应，若治疗过程中患者血管内皮细胞受损情况得以缓解，可降低BUA水平，抑制IL-1β、TNF-α、NALP3、sICAM-1异常分泌。因此，BUA可作为早期检测以评估患者预后的临床指标，在患者治疗期间密切BUA变化，并及时予以纠正是预防患者病情加重或诱发其他代谢疾病的关键。

综上，苯溴马隆可有效抑制痛风伴高尿酸血症患者的炎性反应，改善其肾功能，安全性高，疗效显著，且患者BUA水平变化为影响其预后的关键因素，临床应密切监测患者治疗期间BUA变化，并及时予以纠正以预防患者病情加重或诱发其他代谢疾病。