105例住院患者超药品说明书剂量使用苯磺酸氨氯地平片调查与分析

梁珊珊，陈 旺，唐 崑

(1.广州市红十字会医院药学部，广东 广州 510220； 2.中日友好医院药学部，北京 100029)

超药品说明书用药指药品使用的适应证、适用人群、给药剂量及方法不在国家药品监督管理部门批准的药品说明书范围内的用法。临床药物治疗中，超药品说明书用药现象较为普遍[1-2]。氨氯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)，能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。该药降压疗效强，半衰期长，为临床最常使用的抗高血压药之一[3]。苯磺酸氨氯地平片药品说明书中规定的最大日剂量为10 mg，但临床药师在工作中发现有使用日剂量>10 mg的医嘱。为深入了解超药品说明书剂量用药的情况，本研究对某三级甲等医院(以下简称“该院”)使用苯磺酸氨氯地平片的住院患者资料进行统计分析，以期为超药品说明书剂量使用该药提供合理依据，促进临床合理用药。

1 资料与方法

1.1 资料来源

利用医院信息系统，导出2017—2019年该院接受苯磺酸氨氯地平片治疗的全部住院患者资料，共纳入6 908例患者。

1.2 方法

统计患者基本情况及使用苯磺酸氨氯地平片的日剂量，进一步分析苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量使用的情况。

1.3 超药品说明书剂量用药判定标准

根据国家药品监督管理部门批准的、具有法律效应的苯磺酸氨氯地平片药品说明书，通常口服起始剂量为5 mg，1日1次，最大日剂量≤10 mg；日剂量>10 mg则为超药品说明书剂量用药。

1.4 统计学方法

采用Excel软件统计各科室用药情况，分析各科室苯磺酸氨氯地平片超剂量用药发生率，超药品说明书用药的患者类型及用药安全性、有效性。

2 结果

2.1 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药情况

2.1.1 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药发生率：该院6 908例使用苯磺酸氨氯地平片的住院患者中，来自肾内科的患者450例；超药品说明书剂量用药的患者共105例，均来自肾内科，且均在联合应用多种抗高血压药的基础上超剂量使用苯磺酸氨氯地平片。苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药在全院的发生率为1.5%，在肾内科的发生率为23.3%。

2.1.2 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的患者类型：105例超药品说明书剂量使用苯磺酸氨氯地平片的患者均为慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者，其中糖尿病肾病37例(占35.2%)，高血压肾病8例(占7.6%)；CKD 5期的患者84例(占80.0%)，其中已行肾脏替代治疗的患者有78例(占74.3%)，77例为维持性血液透析，1例为维持性腹膜透析。

2.1.3 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的日剂量分布：苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的日剂量分布见表1。

表1 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的日剂量分布Tab 1 Distribution of daily dose of overdose of Amlodipine besylate tablets

2.2 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的安全、有效性分析

2.2.1 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的安全性分析：105例超药品说明书剂量使用苯磺酸氨氯地平片的患者中，发生不良反应4例，不良反应发生率为3.8%，程度均较轻，均未引起严重的不良后果，见表2。

2.2.2 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的有效性分析：105例超药品说明书剂量使用苯磺酸氨氯地平片的患者中，有26例无法查阅超剂量用药前或用药1周后的血压情况，遂在有效性分析中剔除。1例患者超剂量用药后血压较用药前升高约15/20 mm Hg，2例患者超剂量用药后血压无明显变化。选取使用病例数较多的日剂量，对增加剂量前后患者血压变化情况进行统计分析，结果见表3。

表2 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的不良反应发生情况Tab 2 Incidences of adverse drug reactions of overdose of Amlodipine besylate tablets

表3 苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的降压效果Tab 3 Antihypertensive effects of overdose of Amlodipine besylate tablets

3 讨论

高血压是我国患病率、致残率较高及疾病负担较重的慢性疾病，目前我国的高血压控制率并不理想。血压控制不佳可致心、脑及肾等重要器官损害，增加临床心血管事件的发生概率。因此，积极有效地使血压达标，是高血压治疗的重要环节[4]。有效控制血压的措施主要包括纠正不良生活方式及合理使用抗高血压药。

抗高血压药应用的4项原则为：(1)小剂量原则，一般人群采用常规剂量，老年人宜从小剂量起始；(2)优先原则，优先选用长效制剂和复方制剂；(3)联合原则，联合用药；(4)个体化原则，根据不同合并症、患者对药物不同的耐受性给予个体化用药[5]。

对于难治性高血压，部分患者多药联合治疗后血压仍不能达标。近年来，临床上尝试在多药联合治疗的基础上增加某些药物的剂量，以期增强降压疗效。CCB类药物为临床常用的抗高血压药之一。氨氯地平为第3代CCB，具有起效平缓、作用平稳、持续时间久及谷峰比高的特点。该院苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药均发生在肾内科，主要原因为肾脏病患者高血压的发病率明显高于普通人群，且其高血压更难控制。各种肾脏病导致的高血压称为肾性高血压，分为肾实质性高血压和肾血管性高血压。导致肾性高血压的机制复杂，患者自身调节受损、水钠潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、交感神经系统兴奋以及血管活性物质功能异常等因素均参与了肾性高血压的发生和发展[6]。肾性高血压的患病率、严重程度与CKD的病因及分期有关。据调查，我国非透析CKD患者的高血压患病率为44%～86%，而CKD 5期患者的患病率高达91%及以上；CKD患者高血压知晓率、治疗率分别为85.8%、81.0%，但控制率仅为33.1%[7]。本研究结果发现，在多药联合且足量使用仍不能使血压达标(130/80 mm Hg)而超药品说明书剂量使用苯磺酸氨氯地平片的105例CKD患者中，80%为CKD 5期患者，74.3%的患者已行肾脏替代治疗；35.2%的患者CKD病因为糖尿病肾病，7.6%的患者CKD病因为高血压肾病，其余为慢性肾小球肾炎或病因未明等。

在临床药物治疗过程中，超药品说明书用药现象普遍存在，批准上市的药物中，有20%以上存在超药品说明书用药的情况[8-10]。但由于超药品说明书用药是一种待证实的用途，存在一定的潜在风险，可能会给处方医师和患者带来一定的医疗和法律风险，因此，只有在循证依据充分或不得不用的情况下，方可谨慎使用[11]。按照相关规定，该院肾内科对苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药申请备案。临床药师对所提交资料进行初步评价，根据循证医学数据证据分级[12]，该用法的循证医学证据级别较低，但考虑难治性高血压确为临床治疗中的难题，且申请科室提供了12例患者超剂量用药前后血压变化情况及不良反应观察情况，遂将该申请提交医院药事管理与药物治疗委员会讨论，经讨论通过且患者知情同意后使用。但是，由于临床提供的观察病例数少，超药品说明书用药导致的药品不良反应较为常见，且该超药品说明书用药的循证医学证据级别较低，安全性和治疗效果尚未明确[13-16]。因此，临床药师对近3年超药品说明书剂量使用苯磺酸氨氯地平片的病例进行回顾性统计分析，以总结发现其安全问题并评估其有效性。

氨氯地平过量可表现为显著而持久的周围血管扩张，导致严重低血压、心动过速及致命性休克，亦可出现心动过缓、房室传导阻滞及心脏停搏等[17]。文献报道，氨氯地平服药量为10～45 mg时，发生的主要不良反应为心动过速及低血压；服药量为90～600 mg时，可出现严重的不良反应如急性肾损伤、呼吸窘迫、心力衰竭、肺水肿、顽固性低血压及精神障碍；口服氨氯地平800 mg后，可出现精神障碍，甚至企图自杀等[18-20]。本研究结果发现，105例使用苯磺酸氨氯地平片日剂量12.5～30 mg维持性给药的患者中，有4例发生不良反应，不良反应发生率较低，所发生的不良反应包括血压降幅过大、心率增快，其程度较轻，提示安全性较好。

目前暂未查阅到国内外有关于超药品说明书剂量使用苯磺酸氨氯地平片的降压疗效分析的文献。76例用于评价有效性的病例中，大部分患者血压控制有明显改善，超剂量用药对收缩压及舒张压均有明显改善。但由于住院患者基础疾病多，病情复杂，联合用药多，个体差异大，回顾性分析有效性存在局限性，上述结果仅供参考，需进一步研究。

综上所述，该院苯磺酸氨氯地平片超药品说明书剂量用药的患者均为CKD合并难治性高血压患者，苯磺酸氨氯地平片日剂量在12.5～30 mg范围内，安全性较好，可降低大多数患者的收缩压及舒张压。但本研究样本量较小，且为回顾性分析，结果有一定局限性，且超药品说明书用药存在患者的安全隐患与医方的法律责任风险，临床医师应谨慎用药，严格把握超药品说明书剂量用药的指征，仅在多药联合治疗患者使用所能选用的抗高血压药且足量用药后血压仍不能达标时，方可谨慎增加剂量。用药前须告知患者超说明书用药的获益和风险，用药后须严密监护安全性及有效性。