儿童肝移植患者口服片剂和胶囊剂分剂量使用情况调查

王维娜

(首都医科大学附属北京友谊医院药学部，北京 100050)

目前，肝移植已成为治疗儿童胆道闭锁等终末期肝病的首选方法[1]。近年来，我国儿童肝移植发展迅速，开展数量显著增加，且婴幼儿肝移植所占比例显著增加，使得儿童肝移植患者群体不断增大。儿童用药差异大，肝移植患儿用药更为特殊，需要个体化的精准用药[2]。但我国约90%的药品缺乏儿童剂型，大多需要将成人药品分剂量供儿童使用[3]。而口服片剂或胶囊剂在分剂量后，剂量准确性和药品稳定性等无法保证，这给临床用药带来了极大的安全隐患，还会造成药品浪费。本研究对首都医科大学附属北京友谊医院(以下简称“我院”)肝移植住院患儿片剂和胶囊剂分剂量使用情况进行调查，评价分剂量方法的适宜性，总结适于肝移植患儿临床需求的最适宜剂量规格，为保障儿童用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

肝移植住院患儿常用口服片剂和胶囊剂品种目录及医嘱抽取：利用医院信息系统，调取2018年我院肝移植住院患儿的所有住院医嘱，剔除出院带药、病区备药医嘱，记录所有口服片剂和胶囊剂的品种、使用剂量和使用频率。

1.2 方法

1.2.1 片剂和胶囊剂常用剂量在肝移植患儿中的使用情况分析：对于分剂量使用频率较高的药品，以药品单次使用某剂量1次作为该药品剂量1次使用频次，计算该药品不同使用剂量的使用频率。药品某一剂量使用频率=药品某剂量使用频次/该药品总使用频次×100%。

1.2.2 建议新增最小剂量规格目录及使用频率预评估：根据调查结果，列出分剂量使用药品更符合临床实际需求的最小剂量推荐规格。以推荐新增加的最小剂量规格代入2018年该药品全部医嘱中，以新增剂量规格的全部整数倍剂量使用频次预计该剂量规格的使用频率，并与现有规格剂量的使用频率进行对比，以此推断是否需要新增该剂量规格。

2 结果

2.1 我院儿童肝移植患者分剂量使用药品情况

调查结果显示，我院儿童肝移植患者使用的口服片剂和胶囊剂共33种(医嘱数合计56 047条)，有分剂量使用情况的药品12种，见表1。

表1 我院儿童肝移植患者分剂量使用药品情况Tab 1 Application of divided dose of drugs in children with liver transplantation in our hospital

2.2 我院儿童肝移植患者分剂量口服片剂和胶囊剂的常用剂量、使用频率

洛索洛芬片、双嘧达莫片、呋塞米片和螺内酯片的使用频率较低，在此不作讨论。2018年，甲泼尼龙片(4 mg)和骨化三醇胶丸(0.25 μg)现有规格整粒剂量使用频率分别为62.43%和66.11%，提示现有规格剂量基本满足临床实际需求；他克莫司胶囊(0.5 mg)现有规格整粒剂量使用频率为44.05%，华法林钠片(3 mg)、熊去氧胆酸胶囊(250 mg)、双环醇片(50 mg)、复方磺胺甲唑片(磺胺甲唑0.4 g、甲氧苄啶80 mg)和伏立康唑片(200 mg)现有规格整粒剂量的使用频率均<15%，需分剂量使用才能满足临床需求，见表2。

表2 我院儿童肝移植患者分剂量口服片剂和胶囊剂的常用剂量、使用频率Tab 2 Usual dose and application rate of divided dose of oral tablets and capsules in children with liver transplantation in our hospital

2.3 我院儿童肝移植患者常用口服片剂和胶囊剂推荐新增剂量规格及预评估

通过对表2中各药品常用剂量进行分析，骨化三醇胶丸和甲泼尼龙片现有规格整粒剂量使用频次分别为66.11%和62.43%，基本满足临床使用需求；他克莫司胶囊0.25 mg的使用频率为46.59%，其预评估使用率为90.64%，市场上暂无此规格剂量的药品，建议增加0.25 mg规格药品；华法林钠片3 mg整片剂量的使用率仅为9.92%，而0.5 mg剂量的预评估使用率为72.14%，市场上最小剂量规格为1 mg，因此，建议增加0.5 mg规格药品；伏立康唑片50 mg、双环醇片25 mg和复方磺胺甲唑片0.1 g∶20 mg(磺胺甲唑∶甲氧苄啶)的预评估使用率分别为51.83%、69.35%和94.81%，市场上有以上剂量规格的药品，建议引入我院；熊去氧胆酸胶囊125 mg的预评估使用率为92.40%，市场上有50、150 mg的片剂，建议引入我院，见表3。

3 讨论

随着儿童肝移植在我国的迅速发展，儿童肝移植患者数显著增加。儿童肝移植术后需长期服用免疫抑制剂以预防排斥反应，且需个体化用药防治各种移植相关并发症。与成人和非肝移植儿童相比，儿童肝移植患者的药动学和药效学有其特殊性，用药时需要考虑的问题更为复杂[4]。例如，使用他克莫司和伏立康唑等药品时需要常规监测血药浓度[5-6]；使用华法林时需要监测国际标准化比值和凝血酶原时间[7]。因而，儿童肝移植患者对个体化精准用药的需求更高。我院儿童肝移植患者以<2岁的幼儿居多，其常用药物几乎均无儿科专属药品，无法满足临床个体化用药需求。因此，将口服片剂和胶囊剂分剂量使用，以弥补现有药品剂量规格不足的现象非常普遍。

表3 我院儿童肝移植患者常用口服片剂和胶囊剂推荐新增剂量规格及预评估Tab 3 Recommended new dose specifications and pre-evaluation of oral tablets and capsules in children with liver transplantation in our hospital

我国《医疗机构药事管理规定》[8]中明确指出，住院(病房)药品调剂室对口服药品实行单剂量调剂配发。因此，将非儿童专属药品分剂量供儿童使用成为了药师的一项日常工作。药师首先要综合考虑药品的成分、制剂工艺以及药片形状，来确定药品是否适合分剂量。一般复方制剂、治疗窗狭窄的药物、某些缓控释药片及肠溶片等、直径过小药片、异型片以及非1/2或1/4剂量等，都不适宜分剂量[9]。固体制剂分剂量的方法主要包括手掰，使用刀片、剪刀或切药器分剂量，固体药物液体化，人工磨粉分包法和目测法等[10]。与使用手工、剪刀和刀片分割等方法相比，通过切药器进行片剂分剂量的合格率明显更高，且造成的片重损失最少[11]。在我院，药师为儿童肝移植患者提供片剂分剂量服务的药品主要包括华法林钠片、甲泼尼龙片、双环醇片和复方磺胺甲唑片。前2种片剂表面有刻痕，容易分为1/2和1/4片，后2种片剂利用切药器也较容易分为1/2和1/4片。但是，华法林钠片也有使用1/3、1/5和1/6片等剂量的情况。华法林属于治疗窗窄的药物，剂量或血药浓度微小的变化可能导致治疗失败或严重的不良反应，并不适合分剂量使用。在必需分剂量使用华法林的情况下，采用固体制剂液体化的方法可能更佳[12]。但由于条件限制以及缺乏相关质量标准和指南，我院暂时还是采用切药器和刀片结合的方式分剂量。对于胶囊剂和贵重药品，暂由患儿家长自行分剂量，包括骨化三醇胶丸、伏立康唑片、熊去氧胆酸胶囊和他克莫司胶囊。熊去氧胆酸大多使用1/2粒，一般打开胶囊，使用目测法分剂量。骨化三醇胶丸、伏立康唑片和他克莫司胶囊都可以使用固体制剂液体化的方法进行分剂量。国外资料显示，可将伏立康唑200 mg，加入水46 ml中，用力振摇1 min，制成混悬液，不能加入其他药物、甜味剂，不能再用水或其他液体稀释，冷藏或常温可保存14 d，禁止冷冻[13]。他克莫司胶囊的药品说明书中注明，可将胶囊内容物悬浮于水中使用。国外资料显示，可取他克莫司胶囊30 mg，倒出内容物，用等量的Ora-Plus和单糖浆稀释，之后再用等量的Ora-Plus和单糖浆稀释，得到60 ml他克莫司混悬液(0.5 mg/ml)，常温(10～30 ℃)下在玻璃或者塑料瓶中可保存56 d[13]。

常用分剂量方法虽然简便易行，但药品分剂量后会导致剂量不准确、药物浪费、剩余药品难保存、片剂分剂量后相似度增加、固体制剂分剂量后稳定性和微生物污染等问题[14]。国外已有针对固体制剂分剂量的初步相关标准，并有固体制剂分剂量的准确性、稳定性及经济性的相关研究报道。但我国目前严重缺乏对于药品分剂量的质量管理规章制度、指南及相关研究，有限的关于口服固体制剂个体化给药技术研究仍处于实验室阶段[15]。因此，固体制剂分剂量在临床用药中存在极大的安全隐患，尤其是高危药品及治疗窗狭窄的药品[16-19]。

考虑到分剂量用药的诸多问题，引入适宜我院儿童肝移植患者使用的最小剂量规格药品尤为重要，不仅可以增强临床用药的安全性与经济性，还可以减少药师分剂量工作时间，提升工作效率[20]。2014年5月出台的《关于保障儿童用药的若干意见》标志着我国政府对儿童药物的研发、生产、流通和临床应用给予政策扶持，为儿童专用药品的发展创造了良好的机遇[21]。本次调研结果显示，他克莫司胶囊市面上最小剂量规格为0.5 mg，建议增加0.25 mg规格药品；华法林钠片市面上最小剂量规格为1 mg，建议增加0.5 mg规格药品；市面上有伏立康唑片(50 mg)、熊去氧胆酸片(50和150 mg)、双环醇片(25 mg)和复方磺胺甲唑片(磺胺甲唑0.1 g、甲氧苄啶20 mg)规格药品，建议引入我院。

本研究显示，我院儿童肝移植患者口服片剂和胶囊剂的分剂量使用现象普遍存在，药品分剂量方法和环境条件有待改善，适于儿童肝移植患者临床应用的最适最小剂量规格药品有待增加。本研究仅以我院儿童肝移植患者为研究对象，存在一定的局限性，有待开展针对不同地区不同医疗机构的儿童肝移植患者分剂量用药情况的研究。为了促进儿童合理用药，药师应优化分剂量用药服务，加强对患者家属和医务人员的分剂量用药指导，开展关于分剂量用药的相关研究；相关部门应建立固体制剂分剂量质量评价指南或标准；生产研发部门应研发适于儿童肝移植患者使用的新剂型或增加最小剂量规格的药品。