肺肝样腺癌侵及脾脏一例

于德志 王凌鹤 马俊杰 王志远 高蔷 杨振坤 王全志

病人，男，47岁。体检发现左下肺肿物7天。无发热、头痛、胸痛、咳嗽、胸闷、腹痛等不适。胸、上腹部增强CT检查结果为：左下肺占位，考虑肺癌并膈肌脾脏侵犯，余未见明显异常(图1a、b)。门诊行左下肺穿刺活检，病理检查诊断为左下肺腺癌。既往高血压病史1个月，偶有吸烟史，无饮酒史。入院后查心电图、心脏彩超未见明显异常；头颅CT检查未见明显异常；腹部超声检查肝脏右前叶小血管瘤，肝脏小囊肿；全身骨扫描未见明显异常。血、尿、粪常规，肝、肾功能、血凝系列、传染病9项均无明显异常，血清AFP未检测。于2015年5月8日在全麻下经左侧开胸行左下肺叶切除+膈肌部分切除+脾脏切除+系统性淋巴结清扫术。术中经斜裂离断左肺下叶，在肿瘤侵犯膈肌处外缘2 cm处环形切除受累肌，行脾脏切除，取出左下肺叶及受累脾脏，进一步探查肝脏、网膜、胃等脏器未见明显异常，间断缝合膈肌，行系统性淋巴结清扫。术后病理诊断：左肺下叶腺癌，大小约8 cm×5 cm×6 cm，侵犯脾脏，支气管、血管切缘无，清扫淋巴结阴性。免疫组化：CK7(-)，CK20(-)，villin(++)，Ki67(+40%)，TTF-1(+/-)，NapsinA(+/-)，Hepatocyte(-)，syn(-)，CGA(-)，CDX-2(-)，p63(-)，P40(+)，CK8/18(+)，CK5/6(-)。组织腊块基因检测EGFR、ALK、ROS1无基因突变。术后给予吉西他滨+顺铂化疗3周期，化疗结束后偶尔检测血清AFP为1000 ng/ml，进一步查胃肠镜、睾丸超声、全身 PET-CT检查未见明显异常。在随后的复查中，血清AFP上升，达到>2000 ng/ml，再次给予吉西他滨+顺铂化疗，血清AFP稍有下降，之后血清AFP再次升高，达到>2000ng/ml。之后定期复查腹部彩超及胸部CT未见肿瘤复发，血清AFP持续>2000 ng/ml。术后24个月复查胸部CT提示肿瘤复发，PET-CT提示肝左叶外侧段可见大小5.1 cm×3.5 cm×3.9 cm不规则低密度灶，边缘较清，FDG代谢增高，SUVmax值5.46。随访38个月，病人因隔肌复发，肝脏、腹腔及腹膜后淋巴结、双肺多发转移死亡。考虑到病人术后血清AFP异常增高，经查阅文献，及病理科再次复习病理切片(图2a)，并补做免疫组化AFP结果为灶状阳性(图2b)，结合临床表现，最终诊断为左下肺肝样腺癌。

讨论肝样腺癌(hapatoid adenocarcinoma，HAC)是一种发生于肝外的具有明显肝样分化特征的特殊类型腺癌，在组织学上类似于典型的肝细胞癌，1985年，IshiKura等[1]首次命名，临床罕见。HAC可发生于胃、食管、十二指肠乳头、空肠、结肠、直肠、胰腺、腹膜、胆囊、胸腺、纵隔、肺、肾脏、肾盂、输尿管、卵巢、子宫、膀胱等多种器官[2-4]。

Ishikura等[5]首次提出肺肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the lung，HAL)的名称。Haninger等[6]提出肺肝样腺癌的诊断标准：(1)肿瘤成分可以是单纯肝样腺癌或肝样腺癌伴有典型腺泡或乳头状腺癌、印戒细胞或神经内分泌癌等；(2)AFP 和其他肝细胞分化标志物阳性不是必须；(3)具有肝细胞癌形态特征但不产生 AFP 的腺癌称为 AFP 阴性的肺肝样腺癌。

有研究显示，HAL多发生于男性，女性仅4例，发病平均年龄60.5岁，发病部位多为肺上叶[7]。主要临床症状为咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、体重减轻等，大部分病例血清AFP异常增高，手术后血清AFP可下降或降至正常，复发后血清AFP再次升高。也有文献报道术后AFP较术前增高而无其他脏器转移的病例[8]。本病例术后至肿瘤复发前血清AFP持续>2000 ng/ml，其原因尚不清楚，可能与体内存在微转移病灶有关。肺癌合并AFP升高，临床罕见。Tetsuya等[9]推测肺组织可能和胎儿肝脏样保留了产生AFP的能力，但目前未得到证实。HAL病理结果HE染色似肝细胞癌，免疫组化AFP、Hepatocyte多为阳性。对肺癌组织进行基因检测病例报告中，EGFR、ALK、Kras、ROS1等多为阴性。有文献报道，EGFR并T790M、ALK、PD-L1表达阳性各为1例[10-12]，HAL的治疗方法主要有手术、放疗、化疗、靶向药物治疗及免疫治疗，早期病例预后尚好，晚期病例预后差，易发生肝、肺、骨、脑等远处转移，也有报道可转移至小肠、扁桃体及牙龈。本例左下肺肝样腺癌经膈肌侵及脾脏，国内外文献未见报道，提示该病侵袭性强，预后差。本病例随访中发现血清AFP异常增高，推测其术前AFP可能也是增高。术前影像检查及术后早期全身PET-CT检查肝脏均未见明显异常，排除了肝癌转移因素，经病理科再次会诊才最终得以确诊。近10年HAL发病率呈增高趋势[7]。我们认为，临床及病理科医生应加强对该病的认识，以防漏诊、误诊。对于肺癌病人术前可常规行AFP检测，发现AFP异常增高的病人应考虑到本病。