甘麦大枣汤改善肿瘤抑郁的临床疗效

吴继 王中奇 马海峰

摘要 目的：觀察甘麦大枣汤治疗肿瘤抑郁的临床疗效。方法：选取2018年1月至2018年10月上海中医药大学附属龙华医院收治的肿瘤抑郁患者72例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组36例。2组均给予抗肿瘤中成药消癌平片，观察组加用甘麦大枣汤。2组疗程均为28 d，比较2组治疗前后抑郁自评量表（SDS）评分，抑郁相关指标5-羟色胺（5-HT），同型半胱氨酸（Hcy），肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-6（IL-6）、自然杀伤细胞（NK）、免疫学指标（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平及生命质量评分（QLQ-C30）的变化情况。结果：治疗后，SDS评分观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。抑郁相关炎性反应递质指标5-HT、TNF-α、IL-6改善，观察组好转程度明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。免疫学指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平观察组改善程度明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。生命质量量表中躯体、角色、情绪、社会功能、总健康状况、疲倦、失眠项目评分差异有统计学意义（P<0.05）。结论：甘麦大枣汤联合消癌平片治疗肿瘤抑郁患者，可明显减轻抑郁，提高机体免疫功能，改善生命质量。

关键词 肿瘤抑郁;甘麦大枣汤;抑郁自评量表;5-羟色胺;同型半胱氨酸;肿瘤坏死因子-α;白细胞介素-6;自然杀伤细胞;T细胞;生命质量评分

Abstract Objective：To observe the clinical efficacy of Ganmai Dazao Decoction in treating cancer-related depression.Methods：A total of 72 patients with cancer-related depression admitted to Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine were randomly divided into a control group and an observation group，with 36 cases in each group.Both groups were treated with Xiaoaiping Tablets，a kind of Chinese patent medicine.And the observation group was added with Ganmai Dazao Decoction.The course of the treatment for the 2 grous were 28 days.The Self-rating depression scale（SDS）score，the levels of 5-HT，Hcy，TNF-α，IL-6，the levels of natural killer（NK）cells and T cells（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）levels and the changes of QLQ-C30（V3.0）were compared.Results：The SDS score of the observation group was obviously lower than that of the control group and the difference was statistically significant（P<0.05）.After treatment，there were statistically significant differences on the improvement levels of 5-HT，TNF-α，IL-6 between the 2 groups，and the improvement in the observation group was obviously better than that in the control group（P<0.05）.After treatment，there were statistically significant differences on the immunity index levels of CD3+，CD4+and CD4+/CD8+ between the 2 groups.The score difference in physical function，role function，emotional function，social function，total health status，fatigue，and insomnia score of life quality was statistically significant between 2 groups after treatment（P<0.05）.Conclusion：Ganmai Dazao Decoction combined with Xiaoaiping Tablets can be used in the treatment of cancer-related depression，which can significantly alleviate the depression，and improve immune function and quality of life.

Keywords Cancer-related depression; Ganmai Dazao Decoction; SDS; 5-HT; Hcy; TNF-α; IL-6; NK;T cells; EORTC QLQ-C30

中图分类号：R289.5;R749.05 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.016

肿瘤抑郁是由癌症诊断、治疗及其并发症等引起的病理情绪反应。抑郁能导致神经-内分泌功能紊乱，降低机体的免疫功能，增加癌症的发病率[1]。有关资料显示，世界范围内，抑郁症在恶性肿瘤患者中的发病率为16.3%[2]，在晚期癌症患者中的发生率更是高达77%[3]。目前西医常选用选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等抗抑郁药治疗抑郁症[4]，但抗抑郁药均有较大不良反应，且依从性差。中医药在改善抑郁方面有一定的优势，其疗效确切，不良反应小，不具成瘾性。甘麦大枣汤出自医圣张仲景的《金匮要略》，具有补益心脾，宁心安神功效，临床用其改善抑郁状态。本研究拟观察中药汤剂甘麦大枣汤结合抗肿瘤中成药治疗肿瘤抑郁患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2018年10月上海中医药大学附属龙华医院收治的肿瘤抑郁患者72例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组36例。观察组中男12例，女24例;平均年龄（59.47±5.26）岁;其中肺癌20例，结直肠癌5例，乳腺癌3例，胃癌3例，肝癌2例，卵巢癌1例，肾癌1例，前列腺癌1例，平均KPS评分（84.71±6.38）分。对照组中男17例，女19例;平均年龄（61.37±6.02）岁;其中肺癌23例，肝癌5例，胃癌3例，结直肠癌3例，乳腺癌1例，宫颈癌1例;平均KPS评分（83.09±8.74）分。2组患者的年龄、性别、体能状况等比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。本研究已经伦理委员会批准（伦理审批号：2018LCSY41）。

1.2 诊断标准 肿瘤的诊断标准参考《临床肿瘤学》[5]，均经细胞学或组织病理学确诊。抑郁症的诊断参考《中国精神障碍分类与诊断标准》（CCMD-3）[6]。

1.3 纳入标准 1）临床或病理诊断为恶性肿瘤，抑郁与肿瘤的诊断相关。2）抑郁自评量表（SDS）评分≥50分。3）KPS评分评估>40分，预估患者可生存时间大于3个月。4）患者思维、阅读和判别能力均正常，能签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）对中药过敏，不能坚持服用者。2）哺乳期或妊娠期妇女。3）合并心、脑血管疾病或肝肾功能不全者。4）经诊断具有器质性的精神障碍。5）除焦虑、抑郁外，合并其他精神症状或精神障碍史。6）测评前2周口服过抗抑郁药或抗焦虑药者。

1.5 脱落与剔除标准 1）因故不能坚持服用中药者。2）不能坚持随访者。3）试验过程中自行服用其他抗抑郁或抗焦虑药者。4）主动要求退出试验者。5）试验过程中，被诊断合并其他精神症状或精神障碍史。6）试验过程中，被诊断合并心、脑血管疾病或肝肾功能不全者。

1.6 治疗方法 2组患者均给予抗肿瘤中药消癌平片（湖南国华制药有限公司，国药准字Z20054879）治疗，3次/d，8粒/次。对照组仅服用消癌平片，观察组加用甘麦大枣汤（淮小麦30 g、甘草6 g、大枣15 g），每日1剂，水煎取汁约200 mL，分早晚2次温服。疗程28 d。

1.7 观察指标

1.7.1 抑郁自评量表（SDS）评分 治疗前后，采用抑郁自评量表（SDS）评定抑郁情况。SDS分界值为50分，判断是否抑郁，并按分值不同分轻中重3级，轻度评分为50～59分，中度评分为60～69分，重度评分>70分。由患者或家属自行评分填写。

1.7.2 抑郁相关炎性反应递质 治疗前后，检测受试者的抑郁相关指标，包括血清5-羟色胺（5-HT），同型半胱氨酸（Hcy），肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素-6（IL-6）。5-HT，Hcy检测于治疗前后清晨空腹抽取患者外周血3 mL;装于不含抗凝剂的试管内，室温下自然凝集20～30 min，離心，分离血清，置于-80 ℃冰箱待检。TNF-α，IL-6检测于治疗前后清晨空腹抽取患者外周血5 mL，装于含有适量抗凝剂的试管内，缓慢摇动试管12次，以混匀血液，确定试管已封闭，避免样品在离心过程中蒸发，离心10 min，分离血清，置于-80 ℃冰箱待检。采用美国BD公司FACScan型流式细胞仪，所有试剂盒购自深圳晶美生物工程公司。

1.7.3 免疫学相关指标 治疗前后，检测受试者的免疫功能指标，包括自然杀伤细胞（NK）活性和T细胞亚群（OKT）。治疗前后分别抽取患者外周血5 mL，静止30 min，以3 000 r/min离心10 min，离心半径60 mm，存于-70 ℃冰箱待检。采用美国eBioscience公司Epics ELITE ESP型流式细胞仪检测细胞免疫指标水平，所有试剂盒购自欧蒙医学诊断（中国）有限公司。

1.7.4 生命质量问卷调查 治疗前后，评估受试者的生命质量评分。本研究采用癌症患者生命质量核心量表EORTC QLQ-C30（V3.0）[7]简体中文版。此量表主要针对患者躯体、角色、情绪、认知、社会功能和总健康状况以及疲倦、恶心呕吐、疼痛、气促、失眠等进行调查记录。

1.8 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，正态分布且方差齐的实验数据用t检验，非正态分布或方差不齐的实验数据用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者SDS量表评分比较 与治疗前比较，观察组SDS评分下降差异有统计学意义（P<0.05）;对照组SDS评分有下降趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，SDS评分观察组显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者5-HT、Hcy、TNF-α、IL-6比较 与治疗前比较，治疗后观察组5-HT、TNF-α、IL-6水平差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后比较，5-HT、TNF-α、IL-6水平差異有统计学意义，观察组好转程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 2组患者免疫学指标比较 与治疗前比较，治疗后观察组免疫指标CD3+、CD4+、CD4+/CD8+变化差异有统计学意义（P<0.05）;对照组CD4+/CD8+变化差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的变化差异有统计学意义（P<0.05），观察组好转程度显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者生命质量评分比较 与治疗前比较，生命质量量表中观察组的躯体、情绪、社会功能、总健康状况、疲倦、失眠、食欲丧失项目问卷评分差异有统计学意义（P<0.05），对照组的总健康状况、疲倦项目问卷评分差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后比较，生命质量量表中的躯体、角色、情绪、社会、总健康状况、疲倦、失眠项目评分差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

肿瘤患者的抑郁症发病率居高不下，抑郁可以降低肿瘤患者的免疫功能，促进肿瘤病情的进展，影响患者的预后[8]。在几种单胺能神经递质系统中，5-HT能系统是抑郁发病机制中最重要的神经递质系统。5-HT是调节人体情感活动的重要的神经递质，大脑皮质质及神经突触内含量很高，5-HT的含量与抑郁症状的严重程度具有一定的相关性[9]。研究证实，抑郁症的发病与5-HT缺失有关，抑郁症患者脑脊液中的5-HT代谢物浓度明显降低、而抑制5-HT合成则会诱发抑郁症状的产生[10]。抑郁症的发病除了经典的单胺递质学说，近年来有关神经-内分泌-免疫系统在抑郁症发病机制中的研究越来越受到关注[1-12]。抑郁障碍存在神经免疫系统的失衡，是一种神经免疫紊乱性疾病。抑郁障碍的炎性应答系统模型认为抑郁障碍与炎性应答系统的激活有关，外周免疫激活通过释放炎性反应递质对与抑郁相关的各种神经-内分泌-免疫系统产生影响[13]。研究表明，炎性反应递质IL-6的升高不利于抑郁症状的控制，会促使病情转向慢性化[13]。抑郁症与前炎性反应递质IL-1、IL-6、TNF-α水平升高密切相关[14]，抗抑郁药在改善抑郁症状能同时降低抑郁症患者血清IL-2、IL-6、TNF-α等水平，又可能通过调节免疫系统而产生抗抑郁作用[15]。随后有研究不断证实免疫功能紊乱是抑郁症发病的可能机制之一[16]。国内外主要以T细胞亚群和NK细胞检测抑郁与肿瘤患者免疫功能的关系[17]。目前西医常选用选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂治疗抑郁症[4]，但往往需要长期服药且不良反应较大，如恶心、食欲不振、腹泻等胃肠道反应;失眠、头痛、焦虑、颤抖等神经失调症状，限制了其药物加量、长期应用，影响了抗抑郁效果。且因受传统观念等影响，许多合并抑郁症的肿瘤患者讳疾忌医，对抗抑郁药存在主观抗拒性，亦严重影响了常规抗抑郁药的及时使用。

抑郁症属于中医“郁证”“脏燥”“百合病”等范畴，多因郁怒、思虑、悲哀、忧愁等不良情志，而致肝气郁结、心神失常，脾失运化、脏腑阴阳气血失调等。《景岳全书·郁证》云：“凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也”。郁证的发生，是由于情志所伤，肝气郁结，逐渐引起五脏气机不和所致。故治以养心安神为主，兼以和中缓急。正如《素问·藏气法时论》所云：“肝苦急，急食甘以缓之”。方选《金匮要略》之甘麦大枣汤。方中以味甘微寒之小麦为君，小麦能和肝阴之客热而养心液，调养心阴而养心神。《黄帝内经》中曾谓：“心病者，宜食麦”。以甘草甘缓和中，养心以缓急迫为臣。以大枣甘平质润，缓肝急并治心虚，益气润燥为佐使药。三味甘药配伍，甘润滋养，共奏柔肝缓急、宁心安神之效。本方药性平和，无任何不良反应，且疗效可靠，可长期服用。现代药理研究表明，甘草具有镇静作用，1 250 mg/kg的甘草次酸对小鼠中枢神经呈现抑制作用，可引起镇静、催眠，体温降低和呼吸抑制等[18]。大枣具有催眠剂增强睡眠作用。实验研究显示，大枣中分离出的柚皮素-C-糖苷类已证明可减少自发活动及对刺激的反射作用，并具有引起僵住症的作用[19]。

此外，2组患者均选用中成药消癌平片抗肿瘤治疗，其具有清热解毒、抗瘤散结功效。临床用于肺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等多种癌症，亦可配合放化疗及术后治疗。

本研究在治疗肿瘤的同时，注重调节肿瘤患者的整体状态，促进患者身心健康。临床发现多数肿瘤患者伴有抑郁情绪，长期抑郁进一步抑制了机体免疫，从而影响患者的治疗和康复。研究运用经方甘麦大枣汤改善肿瘤患者的抑郁状态，此方安全有效，无临床不良反应，且患者依从性好，适宜长时期服用。

本研究结果显示，观察组在降低抑郁自评量表（SDS）评分、升高抑郁相关炎性反应递质5-HT，降低TNF-α、IL-6，改善免疫功能及提高生命质量方面较对照组更明显。提示甘麦大枣汤联合抗癌中成药治疗肿瘤抑郁患者，可明显减轻抑郁、提高机体免疫功能、改善生命质量，故为中医改善肿瘤抑郁的有效方法之一，值得临床推广。

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（2019-02-25收稿 责任编辑：杨觉雄）