参附注射液治疗急性心力衰竭有效性的Meta分析

郭丽君 王安铸 高风

摘要 目的：系统评价参附注射液联合常规西药治疗急性心力衰竭的疗效和安全性。方法：检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、重庆维普资讯有限公司（VIP）、中国生物医学文献数据库（Sinomed）、Embase、PubMed、Web of science和Cochrance Library数据库，搜集关于参附注射液治疗急性心力衰竭的随机对照试验，检索时限均从建库至2019年6月。由2位研究员独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件对临床有效率、脑钠肽（BNP）、N端前脑钠肽（NT-proBNT）、左室射血分数（LVEF）左室短轴缩短分数（LVFS）、不良反应发生率等进行Meta分析。结果：最终纳入22个RCT，共1 753例患者。Meta分析结果显示，参附注射液联合常规西药治疗较常规西药治疗可以提高临床有效率，改善BNP、NT-proBNP、LVEF、左室短轴缩短分数（LVFS）和中医证候积分。不良反应发生率2组差异无统计学意义。结论：参附注射液联合常规西药治疗急性心力衰竭可提高患者临床有效率，降低BNP、NT-proBNP水平，改善心功能（提高LVEF、LVFS水平），安全性较好。但受纳入研究的数量和质量限制，上述结论尚需要开展更多研究予以验证。

关键词 参附注射液;中医药;急性心力衰竭;临床疗效;有效率;系统综述;Meta分析;随机对照试验

Abstract Objective：To systematically review the efficacy and safety of Shenfu Injection combined with the basal therapy for acute heart failure.Methods：Databases including CNKI，WanFang Data，VIP，Chinese Biomedical Literature Database，Embase，PubMed，Web of science and Cochrance Library were electronically searched from inception to June 2019 to collect randomized controlled trials on Shenfu Injection in the treatment of acute heart failure.A total of 2 researchers independently screened literature，extracted data，and assessed risk of bias of included studies.Then，Meta-analysis was performed on the the clinical effective rate，BNP，NT-proBNP，LVEF and incidence of adverse reactions，etc.via RevMan 5.3 software.Results：A total of 22 RCTs involving 1 753 patients were included.The results of meta-analysis showed that：compared with control group，the Shenfu Injection combined with the routine therapy could improve the clinical effective rate，BNP level，NT-proBNP level，LVEF，LVFS and traditional Chinese medicine（TCM）syndrome score.However，there were no significant differences between 2 groups in rate of adverse reaction.Conclusion：Shenfu Injection combined with the Western mediicne can improve the clinical efficiency，reduce BNP，NT-proBNP levels，improve cardiac function（LVEF，LVFS）with good safety.Due to limited quality and quantity of the included studies，more studies are required to verify the conclusions above.

Keywords Shenfu Injection; Traditional Chinese medicine; Acute heart failure，Clinical efficacy; Effective rate; Systematic review; Meta-analysis; Randomized controlled trial

中圖分类号：R242 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.007

急性心力衰竭（Acute Heart Failure，AHF）是指心力衰竭的症状和（或）体征迅速发作或恶化，AHF是一种需要紧急评估和治疗的威胁生命的临床情况，通常导致急诊住院[1]。AHF是年龄>65岁患者住院的主要原因，其中15% ～20%为新发心力衰竭，大部分则为原有慢性心力衰竭的急性加重，即急性失代偿性心力衰竭。AHF分为急性左室心力衰竭和急性右室心力衰竭。AHF的预后很差，住院病死率为3%，6个月再住院率约50%，5年病死率高达60%[2]。急性心衰分为急性左心衰竭和急性右心衰竭，前者最常见。AHF的治疗主要是强心、利尿、扩血管，心力衰竭治疗及执行的改善虽然提高了心力衰竭的生存率，降低了住院率，但预后仍不尽人意。在心力衰竭的防治过程中，中医药因具有多途径、多环节、多靶点的作用特点，在控制症状、降低病死率及再住院率等方面显示出独特优势。《中国心力衰竭诊断与治疗指南》2014年及2018年均引用了来自中医药临床研究的证据，中医药治疗心力衰竭的策略及相关研究得到了越来越多的关注。但就目前市售中成药来说，绝大部分均缺乏高质量研究证据的支持，给循证临床实践中的用药选择带来诸多困难，因此对高质量中医药的RCT研究进行系统综述有助于中医走向现代化。参附注射液由红参、黑附片提取物构成，其源自中医传统方剂参附汤，具有回阳救逆，益气固脱的功效，临床广泛用于心力衰竭的治疗[3]。前期有多篇系统评价分析了参附注射液治疗心力衰竭的疗效，但均具有一定的局限性，因此有必要对参附注射液治疗AHF有效性和安全性的随机对照试验进行更新的系统综述和Meta分析，以期为临床实践提供高质量证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、重庆维普资讯有限公司（VIP）、中国生物医学文献数据库（Sinomed）、Embase、PubMed、Web of science和Cochrance Library，同时手工检索所有可能纳入文献的参考文献，检索以自由词与主题词相结合的方式进行，并根据不同数据库特点进行调整。没有语言和出版类型限制。检索时间从建库至2019年6月4日。以中国知网（CNKI）和PubMed为例，具体检索策略如下：

1）中国知网（CNKI）检索：#1 SU=“AHF”+“失代偿性心力衰竭”+“急性左心衰竭”+“急性右心衰竭”;#2 SU=“参附注射液”+“参附针”;#3 SU=“随机”+“对照”+“盲法”+“临床”;#4 #1 AND #2 AND #3。2）PubMed检索式：（（（（（（（（（（（（（（（（（"Heart Failure"[Mesh]）OR Cardiac Failure[Title/Abstract]）OR Heart Decompensation[Title/Abstract]）OR Decompensation，Heart[Title/Abstract]）OR Heart Failure，Right-Sided[Title/Abstract]）OR Heart Failure，Right Sided[Title/Abstract]）OR Right-Sided Heart Failure[Title/Abstract]）OR Right Sided Heart Failure[Title/Abstract]）OR Myocardial Failure[Title/Abstract]）OR Congestive Heart Failure[Title/Abstract]）OR Heart Failure，Congestive[Title/Abstract]）OR Heart Failure，Left-Sided[Title/Abstract]）OR Heart Failure，Left Sided[Title/Abstract]）OR Left-Sided Heart Failure[Title/Abstract]）OR Left Sided Heart Failure[Title/Abstract]））AND（（（shen fu injection）OR Shenfu[Title/Abstract]）OR Shen fu[Title/Abstract]））AND（（（（（（（（（（（randomized controlled trial[Publication Type]）OR controlled clinical trial[Publication Type]）OR randomized[Title/Abstract]）OR placebo[Title/Abstract]）OR randomly[Title/Abstract]）OR trial[Title/Abstract]）OR groups[Title/Abstract]）OR drug therapy[MeSH Subheading]）））NOT（（（animals[MeSH Terms]）NOT humans[MeSH Terms]）））

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 采用参附注射液联合常规西药治疗AHF随机对照试验（RCT）。

1.2.2 研究对象 1）年龄、性别、病程、病例来源、地域、种族不限;2）纳入原始文献中被明确诊断为AHF。

1.2.3 干预措施 参附注射液静脉滴注或推注联合常規西药治疗，不限制干预措施剂量及疗程，对照类型如下：

参附注射液+常规西药治疗versus常规西药治疗。

参附注射液+常规西药治疗versus安慰剂+常规西药治疗。

常规西药治疗参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]。共同干预措施（不含中医药）如果在2组相同，可以允许纳入。

结局指标：1）临床有效率（参考《中药新药治疗心力衰竭的临床研究原则2002》[4]主要指标疗效判定标准：心功能疗效）;2）脑钠肽（BNP）水平;3）N端前脑钠肽（NT-proBNT）水平;4）左室射血分数（LVEF）;5）左室短轴缩短分数（LVFS）;6）中医证候积分;7）安全评价：药物不良反应;不良事件;并发症[5];死亡。

药品不良反应：与药品明确相关的不良作用。

不良事件：在使用药物或其他干预措施期间或之后出现的不利结果，但干预措施与该不利结果之间不一定存在因果关系。

并发症：手术以及其他侵入性干预后出现的不良事件或作用。

观察时点：治疗结束;随访结束。

1.2.4 质量评价标准 两名研究者独立进行纳入研究的方法学质量评价，质量评价严格按照Cochrane协作网的偏倚风险（ROB，Risk of Bias）评估工具执行。并针对每个条目的偏倚做出高风险（High Risk）、低风险（Low Risk）、不确定风险（Unclear Risk）的判断来评价纳入研究的方法学质量。研究者间意见不一致的地方可采用双方讨论协商决定。

1.3 排除标准 1）非临床随机对照试验，如综述、个案、动物实验;2）研究对象基本资料不一致，无可比性;3）干预措施组包括参附注射液的其他中医药干预措施者不予纳入;4）对照措施含其他中医类干预不予纳入;5）结局指标不符合纳入要求;6）重复发表的文献。

1.4 诊断标准 参考《2016ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[1]《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]。

1.5 资料提取 两名评价者独立进行文献的筛选和提取，意见不统一时，应通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。提取的资料内容包括：1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表时间等;2）研究的基线特征和干预措施：样本量、年龄、用药剂量和疗程等;3）偏倚风险评价的关键要素;4）所关注的结局指标和结果测量数据。采用Cochrane系统评价员手册推荐的针对RCT的偏倚风险评价工具对纳入研究的偏倚风险进行评估。

1.6 统计学分析

1.6.1 数据综合 本研究对纳入试验的结局指标数据录入RevMan软件（版本5.3.5），其中计量资料：计算均值差（MD），对测量单位不同的连续变量结局采用标准化均数差（SMD）。计算均数±标准差，获取P值及95%置信区间;计数资料：用相对危险度（RR）表示，计算事件发生率，获取P值及各自的95%置信区间。我们使用完整病例数据作为分析数据。异致性采用I2进行表示。当数据符合Meta分析条件时予以合并。当I2≤30%且P≥0.10时，采用固定效应模型，当I2>30%或P<0.10时采用随机效应模型。

1.6.2 亚组分析 对主要结局，当Meta分析结果存在明显异质性时，以参附注射液给药疗程进行亚组分析。

1.6.3 敏感性分析 对有重要阳性意义的主要结局，当文献条件满足的前提下，根据文献方法学质量比较随机方法明确/不明确，双盲使用与否;当合并结果处于临界状态且异质性较小时，比较随机效应模型与固定效应模型的结果。

1.6.4 发表偏倚 如果一个结局的一个Meta分析中纳入足够数量的文献（≥10篇），本研究将用漏斗图直观地检查发表偏倚的风险。明显不对称的漏斗图提示存在发表偏倚的风险。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检共获得相关文献262篇，经逐层筛选，最终纳入22个RCT[6-27]，包括1 753例患者。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究表及偏倚风险评估

2.2.1 纳入研究 本研究共纳入22篇文献，其中1篇英文文献[6]。6项研究未提及参附注射液厂家[6，10，15，19，23，25]，其余研究参附注射液厂家为雅安三九药业有限公司/华润三九（雅安）药业有限公司。有两项研究的给药方式是静脉推注[8，23]，其余均为静脉点注。6项研究未提及心功能[13-14，16，18，22，25]，其余研究纳入患者心功能II级以上。参附注射液的日给药剂量有40 mg[7-8，11，13，23]、50 mg[6，17，20，25]、60 mg[12，19，24，27]、80 mg[9-10，15，26]、100 mg[14，16，18，21-22];疗程：有3项研究参附的疗程小于3 d[8，14，23]，8项研究参附的疗程7 d[6，9，11-13，16，19，22，24]，10项研究参附的疗程10～14 d[7，10，15，17-18，20-21，25-27]。12项研究报告了安全评价[6-7，9，15，17，19-20，22-23，25-27]。纳入研究的基本特征见表1。

2.2.2 纳入研究的偏倚风险评价结果 根据Cochrance协助网推荐的偏倚风险评价方法，所纳入的22项研究中，1）选择偏倚-随机序列的产生：1项研究采用动态随机[6]、8项研究采用随机数字表法分组[8，12，14-17，21-22]，3项研究采用按入院先后顺序随机[19，24-25]，10项研究提及随机方法[7，9-11，13，18，20，23，26-27]，但并未对随机方法进行具体描述。2）选择偏倚——分配隐藏：只有1项研究描述了随机隐藏，采用中央随机[6]。3）实施偏倚——对研究者和受试者施盲：2项研究描述了盲法[6，9]，其余未对研究者及受试者是否实施双盲进行描述。4）测量偏倚——研究结局盲法评价：1项研究结局评价完全描述了对医生、评估人员和统计专家实行盲法[6]。5）随访偏倚-结局数据的完整性：所有研究数据完整，其中2项研究描述了因不良反应导致病例失访或退出[6，24]。6）报告偏移：选择性报告研究结果;有一项研究研究方案可及，并且既定主要结局和次要结局都按照既定方案执行[6]。7）其他偏移：风险不确定。纳入各项研究的偏倚风险具体评价信息见图2。

2.3 结局指标的Meta分析

2.3.1 治疗有效率 共纳入18个RCT[6-8，10-12，15，17-27]。异质性检验显示：各研究间同质性较好（P=0.99，I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：与常规西药治疗比较，参附注射液联合常规西药治疗可提高AHF治疗有效率[RR=1.22，95%CI（1.15，1.28），P<0.000 1]。见图3。

2.3.2 BNP 共纳入10个RCT[12-14，16-17，20，22-23，25，27]。各研究间存在异质性（P<0.000 01，I2=96%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：参附注射液联合常规西药治疗比单纯常规西药治疗降低BNP更加明显，差异有统计学意义。根据疗程≤3 d、7 d、≥10 d进行亚组分析，疗程≤3 d结果显示：2组差异无统计学意义;疗程7 d及疗程≥10 d结果显示差异有统计学意义。见图4。对纳入文献进敏感性分析，发现删除一篇文献后，疗程为7 d的亚组各研究结果间异质性明显减少（P=0.40，I2=0%），固定效应模型Meta分析结果显示疗效差异有统计学意义[MD=-172.12，95%CI（-199.34，-144.91），P<0.000 01][13]。见图5。

2.3.3 NT-proBNP 共纳入7个RCT[7-9，15，19，24，26]。各研究间存在异质性（P<0.000 01，I2=95%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：参附注射液联合常规西药治疗比单纯常规西药治疗降低NT-proBNP更加明显[MD=-442.41，95%CI（-601.95，-282.88），P<0.000 01]。对纳入的研究进行敏感性分析，异质性均未见明显下降;进行亚组分析，可见疗程7 d异质性降低。见图6。

2.3.4 LVEF 共纳入16个RCT[7，9-11，13-22，25-26]。各研究间存在异质性（P=0.01，I2=50%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析結果显示：参附注射液联合常规西药治疗比单纯常规西药治疗AHF LVEF变化更加明显，差异有统计学意义。根据疗程≤7 d、≥10 d进行亚组分析差异均有统计学意义。亚组（疗程≥10 d）异质性低（P=0.46，I2=0%），与对照组比较，观察组射血分数LVEF升高[MD=5.17，95%CI（4.33，6.00），P<0.000 01]。见图7。

2.3.5 LVFS 共纳入4个RCT[11，15，18，25]。各研究间同质性较好（P=0.36，I2=7%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：参附注射液联合常规西药治疗比单纯常规西药治疗AHF LVFS变化更加明显[MD=4.97，95%CI（3.99，5.95），P<0.000 01]。见图8。

2.3.6 中医证候积分 共纳入5个RCT[9，12，14，20，22]。各研究间存在中度异质性（P=0.14，I2=43%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示：参附注射液联合常规西药治疗比单纯常规西药治疗AHF中医证候积分更低[MD=-2.12，95%CI（-2.93，-1.31），P<0.000 01]，差异有统计学意义。见图9。

2.3.7 安全评价 总共有12个RCT[6-7，9，15，17，19-20，22-23，25-27]报告了安全评价，5个RCT[7，9，17，22，26]显示参附注射液联合常规西药治疗与单纯常规西药治疗均未发生药物不良反应。对观察组（参附注射液联合常规西药治疗）或对照组（常规西药治疗）出现头晕、皮疹、寒冷等药物不良反应的5个RCT进行Meta分析[6，15，19-20，27]：各研究间存在轻度异质性（P=0.32，I2=15%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：观察组与对照之间不良反应发生率差异无统计学意义[MD=1.96，95%CI（0.88，4.39），P=0.10]。见图10。

徐志清等[25]报告观察组（n=37）并发症（低血压、心律失常、感染）有12例;对照组（n=33）并发症有24例，2组差异有统计学意义。Wang等2019[6]报告了不良事件：观察组（n=78）与对照组（n=79）在发生不良事件方面无统计学意义。观察组（n=74）没有发生复合心血管事件，对照组（n=70）发生2例复合心血管事件，2组差异无统计学意义。2个RCT报告了死亡率，陶江和富蓉[23]报告观察组（n=30）有1例死亡，对照组（n=30）有2例死亡;Wang等2019[6]显示观察组（n=74）有0例死亡，对照组（n=70）有1例死亡，2个研究均显示2组差异无统计学意义。

2.4 发表偏倚 对治疗有效率的结果进行偏倚风险评估，漏斗图大致对称，提示可能不存在发表偏倚[6-8，10-12，15，17-27]。对BNP这一结局指标进行发表偏倚检测，结果显示有6个研究点在漏斗图之外，且不对称，提示可能存在发表偏倚[12-14，16-17，20，22-23，25，27]。见图11。对LVEF这一结局指标进行发表偏倚检测，结果显示有1个研究点（疗程≤7 d）在漏斗图之外，且左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚。见图12。产生偏倚的原因可能与部分研究样本量较小、文献质量较低、随机误差有关[6-7，9-11，13-22，25-26]。

3 讨论

本研究通过系统检索并筛选关于参附注射液联合常规西药治疗AHF有效性及安全性的文献，对最终符合纳入标准的22篇文献（21篇中文文献、1篇英文文献）进行Meta分析，结果总体呈现出参附注射液联合常规西药治疗较常规西药治疗可以提高临床有效率，改善BNP、NT-proBNP、LVEF、LVFS及中医证候积分更加明显;不良反应发生率2组间差异无统计学意义。比较疗程发现，随着治疗时间的延长，BNP及LVEF改善更加明显。联合参附注射液治疗AHF疗程≤3 d BNP的改变较单纯西药治疗明显，但2组差异无统计学意义;随着疗程的延长（7 d、≥10 d），联合参附注射液组BNP改变更加明显，且2组差异有统计学意义。联合参附注射液组无论疗程（≤7 d、≥10 d），LVEF改善均比单纯西药治疗明显，且2组差异有统计学意义，随着疗程的延长，改善更加显著。

参附注射液（Shenfu Injection，SFI）是根据古方参附汤（红参、黑附子）经提取制备而成，被国家中医药管理局批准为“必备急救中药”[28]，广泛应用于心脑血管疾病。古代中医文献中没有“急性心衰”的诊断病名，根据其临床表现和病机特点，可归属于“喘症”“喘脱”范畴。《素问·平人气象论》曰“脏真通于心，心藏血脉之气”，心主血脉，心气是推动血行脉中的动力。心病日久，则心气、心阳不足，心阳虚不能温肾阳，肾阳虚衰，化气行水不利，乘心气亏虚而凌心射肺。《证治准绳》云“若心气不足，肾水凌之，逆上而停心者，必折逆气”，并提出“泻其水，补其阳”的治法。参附注射液具有回阳救逆，益气固脱的功效，联合常规西药治疗AHF有助于改善患者症状，降低不良反应发生率。研究显示BNP对于无症状患者和所有疾病阶段的心力衰竭患者都是一个强有力的预后指标[29]。利钠肽水平指导治疗的患者，在减少心血管死亡、住院或失代偿方面有显著的益处[30]。NT-proBNP与死亡率和发病率显著相关[31]，可预测老年AHF患者的预后[32]。LVEF的改善具有良好的预后，包括较低的死亡率和更少的住院率[33]。相较于常规西药治疗，联合参附注射液治疗AHF可以更进一步的降低BNP、NT-proBNP水平，改善心功能（提高LVEF水平、LVFS水平），因此可能有助于降低患者的死亡率、改善预后，但这需要更加直接的证据。

前期有多篇关于参附注射液的系统评价，有的集中于非心血管方向[34-38]，有的系统评价了参附注射液治疗慢性心力衰竭的疗效[39]，但是急慢性心力衰竭的治疗手段有所差异，部分文献未对急慢性心力衰竭进行分类[40-41]，或普遍纳入文献质量较低[42]，或文献检索不完全[43-44]，只检索国内文献[45]，或文献较陈旧[46-47]，影响系统评价的证据等级力度。由于先前文献的局限性，且近期有参附注射液治疗慢性心力衰竭急性发作的多中心、随机、对照临床研究发表[6]，因此本研究不仅对纳入的文献进行明确分类，进行了全面的检索，且纳入一篇多中心随机对照英文文献，对参附注射液治疗AHF安全性和有效性的随机对照试验进行了更新，以期为临床实践提供高质量证据。本研究局限性：1）纳入研究的偏倚风险普遍较高，部分随机分配方案不严谨甚至不报告，大部分未报告分配隐藏和盲法的实施情况，很可能存在实施、测量等偏倚的高度可能性，進而影响结果的准确性;2）患者使用的参附注射液剂量和疗程不尽相同，虽进行了亚组分析且有的异质性仍高，可能影响结果的准确性;3）针对BNP及LVEF指标的检验提示存在发表偏倚，可能影响结果的可靠性。今后需要进一步开展多中心、大样本、高质量并涉及心血管终点事件的严格随机对照试验，为以后临床诊疗提供可靠的依据，使更多患者从科学、严谨的循证证据中获益。

综上所述，参附注射液联合常规西药治疗AHF具有较好的疗效，可提高患者临床有效率，且安全性较好。但纳入研究的部分结局指标异质性较大，敏感性分析结果不稳定，且存在发表偏倚，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

利益冲突：文章及内容不涉及相关利益冲突。

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（2019-07-09收稿 责任编辑：杨觉雄）