电针夹脊穴疗法与单纯西药治疗带状疱疹疗效及安全性比较的系统评价

2020-09-12银子涵张琼月徐桂兴付亚男梁繁荣

护理研究 2020年16期

银子涵，张琼月，徐桂兴，付亚男，陈姣，赵凌，梁繁荣*

（1.成都中医药大学针灸推拿学院，四川610075；2.成都中医药大学护理学院）

带状疱疹(herpes zoster，HZ)是由水痘-带状疱疹病毒侵犯感觉神经元而引起相应部位出现红色簇集水疱和剧烈疼痛为特征的一种常见病[1]。带状疱疹后遗神经痛(post herpetic neuralgia，PHN)是带状疱疹皮肤损伤完全消退后，皮肤损伤部位疼痛超过1 个月的一种神经病理性疼痛综合征[2]。带状疱疹及其并发的神经痛是疼痛门诊的常见病，发病率为0.14%～0.48%[3]。50 岁以上病人中PHN 发生率为83%[4]，且PHN 常难以治疗。目前，带状疱疹主要采用西药治疗和中医传统治疗两种方式，PHN 的一线治疗西药包括三环抗抑郁药、加巴喷丁和普瑞巴林；阿片类药物、曲马多、辣椒素为二线或三线治疗推荐[5]。长期服用药物可能产生药物依赖，高昂的药费及病人的心理压力也会影响疗效[6]，加之带状疱疹伴随的神经痛严重影响病人的健康状况[7]。长期临床实践证明，针灸治疗具有简、便、廉、验、安全等特点，越来越多的医务工作者采用针灸综合疗法治疗PHN[8]，针灸治疗带状疱疹的系统评价也逐渐增多，证明其有效性和安全性[9]。华佗夹脊穴位于T1～L5各椎体棘突旁开0.5 寸，左右对称。夹脊穴附近有脊神经后支分布，深层有交感神经干、交感神经椎旁节及其与脊神经相联系的灰、白交通支分布，电针夹脊穴可治疗相应神经节段分布区域的疾病，故电针夹脊穴相关的随机对照实验（RCT）文献逐渐增加[10]。目前，尚无夹脊穴相关的系统评价及Meta 分析类文献。现对电针夹脊穴联合其他疗法与单纯西药治疗带状疱疹疗效及安全性进行深入分析、比较，并运用GRADE 系统对证据质量进行评价，以发现其中存在的问题，为临床应用提供证据并对将来的科研和临床研究提供参考。本研究已在国际化前瞻性注册数据库（PROSPERO）登记，登记号为CRD42019125379。

1 资料与方法

1.1 纳入标准研究设计：电针夹脊穴治疗带状疱疹的RCT，发表语言为中文、英文。研究对象：文献必须提供明确的诊断标准的带状疱疹病人（性别、年龄、种族、地域等不限）。干预措施：治疗组采用电针夹脊穴或电针夹脊穴联合其他治疗；对照组采用西药治疗。结局指标：主要结局指标为总有效率；次要结局指标为视觉模拟评分法（VAS）、临床症状评分。

1.2 排除标准重复发表的文献；非RCT 研究的文献；未能找到文献。

1.3 文献检索方法确定中文检索词为电针、夹脊、蛇串疮、带状疱疹、缠腰火丹、随机、对照、RCT；英文检索词为electroacupuncture、Jiaji(EX-2)、herpes zoster（HZ）、postherpetic neuralgia（PHN）,使用主题词分别检索,用“或（or）”“含（and）”连接带状疱疹的病名；使用在结果中检索，用“或（or）”“含（and）”连接针灸的名称；用“或（or）”“含（and）”连接随机和随机对照，再次在结果中检索，详情根据具体数据库调整，选用中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）、Web of Science（WOS）、EMbase、PubMed、Cochrane Library 及3 个临床试验注册平台[世界卫生组织国际临床试验注册平台（WHO ICTRP）、中国临床试验注册中心（ChiCTR）、美国国立医学图书馆临床试验注册中心（Clinical Trials）]。灰色文献通过纽约医学院灰色文献报告(www.greylit.org)，并手工检索发表的主要中医药期刊以及学术论文数据库和会议论文。检索日期截至2019 年1 月1 日。中英文检索方式类似，以CNKI、PubMed检索为例。CNKI：SU=(带状疱疹+蛇串疮+缠腰火丹)AND SU=(电针)AND SU=(夹脊) AND SU=(随机+对照+RCT)。PubMed:检索式如下：

1.4 文献筛选与资料提取文献的检索、筛选及资料提取均由2 名研究员独立进行，先独立阅读文献，主要阅读所获文献的题目及摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献，再对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定该文献是否真正符合纳入标准。如遇分歧，则咨询第3 方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。采用Excel 2016 建立表格，提取内容包括研究的基本信息（研究者姓名、研究类型、发表年份等），研究特征（样本量、诊断标准、纳入及排除标准等)，干预和对照措施，研究方法学及结局指标的数据。

1.5 风险偏倚评估采用Cochrane 的偏倚风险评估工具[11]对纳入文献的7 个风险偏倚条目进行评定。对每个条目的评定均分为低风险、不清楚、高风险3 个等级。

1.6 统计学分析应用RevMan 5.3 软件进行统计学分析。二分类变量应用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）判断疗效，连续性变量应用均方差（MD）及其95%CI来判断疗效。首先对临床异质性进行评估，若无临床异质性，则根据I2检验进行下一步研究间的统计学异质性评估。若研究间异质性较低时（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型分析；研究异质性较高时（P＜0.10，I2≥50%），则采用随机效应模型分析；若研究间异质性很大，则以叙述性归纳证据的形式进行定性分析；对于不能合并的研究计算其单个研究的效应量。

1.7 发表偏倚潜在的发表偏倚采用倒漏斗图示分析，即以分析结果中的治疗组与对照组的比值为横坐标，以标准差（SE）为纵坐标绘制漏斗图，分析收集资料的形态分布，判断是否存在发表性偏倚。若漏斗图呈正态分布，表示没有发表性偏倚，若漏斗图呈偏态分布，表示可能存在发表性偏倚。当纳入研究数量≥8，则使用倒漏斗图检测发表偏倚，否则不使用漏斗图。

1.8 GRADE 证据评级系统应用GRADE 系统[12-13]对结局指标从研究的局限性、不一致性、不直接性、不精确性、发表偏倚5 个方面进行证据质量评级。对于RCT 研究，其证据质量不降级为高级，表明未来研究不太可能改变现有证据；中级说明未来研究可能对现有证据产生重要影响，也许会改变评价结果；降两级为低级，意味着未来研究极有可能对现有证据产生重要影响，并可能改变评价结果；极低级则表明所有现有证据都是非常不确定的。

2 结果

2.1 文献检索结果初检中文文献118 篇、英文13篇，排除不符合纳入标准文献67 篇，初步筛选后剩余64 篇文章，排除非电针为主要治疗手段20 篇，非RCT6 篇，夹脊非主要取穴8 篇，对照组非西药7 篇。最后纳入23 篇RCT。文献筛选流程见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入研究的一般情况纳入的23 篇文献[14-36]中，1 篇英文文献，22 篇中文文献，但研究均在中国进行。发表时间为2009 年—2018 年。治疗组干预措施：电针夹脊穴为主的针灸疗法及其联合其他疗法；对照组干预措施：西药治疗，主要应用盐酸伐昔洛韦、卡马西平、吲哚美辛、维生素B 等。其中治疗组891 例，对照组867 例，共1 758 例。纳入文献研究对象的基线可比性较好，疗程均在4 周内，但随访较少（鲍迪柏杨[17]报道,30 d 随访1 次，共随访两次；魏巍[31]报道治疗后22 d、30 d、60 d、90 d 各随访1 次），结局指标包括总有效率、VAS 评分、临床症状评分（疼痛、瘙痒、烧灼感、睡眠）等。主要结论：电针夹脊穴联合其他疗法治疗带状疱疹有效且较为安全。排除对照组非西药7 篇文献[37-43]。除鲍迪柏杨[17]治疗组有1 例发生不良反应外，其余文献未涉及不良反应或无不良反应。纳入文献基本特征见表1。

2.3 文献质量评价 23 个试验均为RCT，7 个试验[20-21,28-29,31,35-36]使用随机数字表产生随机序号，1 个RCT[17]采用统计软件产生随机序列号，2 个RCT 涉及随访[17，31]，其余纳入文献皆未提及具体随机方案，仅1篇文献[17]明确指出采用分配隐藏方法及盲法。结果数据完整性、选择性结果报告及其他偏倚来源未发现过多异常，文献质量中等，但已经是当前的较佳证据，详见图2、图3。

表1 纳入文献基本特征

图2 整体偏倚风险图

图3 单项偏倚风险图

2.4 敏感性分析采用随机效应模型，逐一排除的方法进行敏感性分析，因为研究之间的异质性很高。然而，每次移动1个，文章仍存在显著的异质性。因此，推测实验设计产生了异质性，而不是单一的RCT方法，故进行亚组分析。

2.5 亚组分析在23 个RCT 中，23 个试验使用总有效率，13 个试验使用VAS 评分，4 项试验使用临床症状评分评价电针夹脊治疗带状疱疹的疗效。

2.6 总有效率 23 项试验采用总有效率[痊愈：疼痛消失；显效：轻微疼痛；有效：疼痛较前明显减轻；无效：疼痛剧烈无改善，总有效率为（痊愈+显效+有效）/总人数×100%]为主要结果测量，通过不同的治疗方式进行亚组分析。见图4。电针夹脊配合放血拔罐:8 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[RR=1.20,95%CI（1.12,1.28)]；电针夹脊配合普通针刺:在5 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[RR=1.23,95%CI(1.12,1.34)]；电针夹脊配合穴位注射:在3 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[RR=1.27,95%CI(1.11,1.45)]；电针夹脊配合火针:在2 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[RR=1.24,95%CI(0.98,1.56)]；电针夹脊配合灸法、电针夹脊配合中药在亚组分析显示差异无统计学意义。总体来讲，电针夹脊穴相对于西药对带状疱疹及其后遗神经痛总有效率更高[RR=1.22,95%CI(1.15,1.30)]，但总体异质性较大，主要是电针夹脊配合灸法、电针夹脊配合中药这两种差异无统计学意义的疗法导致的。漏斗图显示左右不对称，原因在于纳入的研究可能存在发表偏倚、各项文献随机对照的方法学质量偏低或者存在未发表的阴性试验结果等，见图5。

2.7 VAS 评分 13 项试验采用VAS 评分为次要结果测量指标，通过配合不同的治疗方式进行亚组分析。见图6。电针夹脊配合放血拔罐：在2 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[MD=1.80,95%CI(1.72,1.88)]；电针夹脊配合普通针刺:在4 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[MD=2.22,95%CI(1.55,2.89)]；电针夹脊配合穴位注射：在3 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[MD=1.68,95%CI（0.69,2.68）]，但异质性较大，主要由于其中2 篇文献[18,21]的西药（卡马西平、维生素）与另外一篇文献[24]的西药（盐酸伐昔洛韦、吲哚美辛、甲钴胺片）不同有关；电针夹脊配合灸法：在2 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[MD=2.63,95%CI(1.77,3.49)]；电针夹脊配合火针：在1 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[MD=1.10,95%CI(0.28,1.92)]；电针夹脊配合中药:在1 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[MD=1.77,95%CI（1.19,2.35)]。漏斗图显示左右不对称，原因在于纳入的研究可能存在发表偏倚、各项文献随机对照的方法学质量偏低或者存在未发表的阴性结果试验等。见图7。

图6 VAS 评分比较的森林图

图7 VAS 评分漏斗图

2.8 临床症状评分 4 项试验[15,21,34-35]采用临床症状评分为次要结果测量，通过配合不同的症状评分进行亚组分析,见图8。疼痛临床症状评分中:在4 个试验中，分析显示差异有统计学意义[MD=1.48,95%CI(1.34,1.61)]；瘙痒临床症状评分:在4 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[MD=0.99,95%CI(0.90,1.08)]；烧灼感临床症状评分:在4 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[MD=1.41,95%CI(1.21,1.61)]；睡眠临床症状评分:在3 个试验中，亚组分析显示差异有统计学意义[MD=0.96,95%CI(0.78,1.14)]。纳入的4 项研究，有较大的异质性，但去除其中1 篇[16]，异质性则较小，故可能与治疗时长有关，使用随机效应模型。

2.9 安全性分析纳入的23 个RCTs 中仅有1 个研究报告了电针夹脊治疗带状疱疹病人的不良反应发生情况，其余未涉及或未报道任何特殊不适症状。

2.10 GRADE 证据质量评价通过GRADE 证据评级系统对主要结局指标进行证据质量分级，对所有RCTs 证据进行深层挖掘。结局指标有总有效率、VAS 评分。通过GRADE 证据评级系统对其中所有结局指标进行质量分级。结果显示，共有24 个结局指标为极低质量，23 个为低质量，4 个中质量，无高质量的证据。详见表2。

3 讨论

纳入23 篇文献[14-36]，共1 758 例病人，且所有研究均在中国进行。治疗组干预措施为电针夹脊为主的针灸疗法，对照组干预措施为常规西药治疗，主要应用盐酸伐昔洛韦、卡马西平、吲哚美辛、维生素B 等，结局指标包括总有效率、VAS、临床症状评分。主要结论为电针夹脊穴与西药治疗带状疱疹比较有一定疗效优势且较为安全。通过Cochrane 手册评价文献质量，结果显示文献质量中等。综上所述，电针夹脊穴对于带状疱疹及其后遗症的疗效较好且临床医师对于此病的治疗运用更加广泛，而近几年电针夹脊穴治疗带状疱疹的研究增多，虽然目前质量不高，但随着循证医学的不断完善与发展，使得再评价得出的结论可信度更高、客观性更强、偏倚性更低，对临床的指导意义也就更大。通过GRADE 证据评级系统对其中所有结局指标进行质量分级结果显示，24 个（47.06%）结局指标为极低质量，23 个（45.10%）的证据为低质量，4 个（7.84%）的证据为中等质量，无高质量证据，各种结局指标质量分布差异大，主要由于低等及极低质量证据，其降级原因集中在局限性、不精确性及可能的发表偏倚，尤其以局限性为主。同时电针夹脊穴治疗带状疱疹及其后遗症疗效评判标准不一，这对客观判断电针夹脊穴疗效存在一定的影响。本研究的局限性：①此次纳入文献的语言为中文、英文，未对日本、韩国等亚洲及其他国家数据库进行检索，且部分研究未报告随机分组方法，可能存在一定的选择性偏倚；②西药研究因用药剂量或剂型不同，无法采用盲法，实施、测量等偏倚无法避免，可能带来临床异质性；③纳入研究中其他辅助穴位使用不一致，无法进行更加细致的亚组分析，可能影响结果的准确性；④纳入文献中仅3 篇[16,19,26]为电针夹脊穴为主的单纯针灸疗法，其余文献均为电针夹脊穴联合其他治疗，导致电针夹脊穴为主的单纯针灸疗法的疗效可能具有不确定性。由此可见，本研究为电针夹脊穴临床治疗带状疱疹及其后遗症提供一定的依据。从目前的文献来看，对于每个指标采用方法学与证据质量综合分析后发现，电针夹脊穴治疗带状疱疹及其后遗症取得了一定的成效，但证据质量依旧很低，需通过高质量的RCT 进行验证。故建议：①临床研究运用电针夹脊穴治疗带状疱疹时，推荐运用高质量的临床试验方法，使用临床试验报告的统一标准(CONSORT)和针刺临床试验干预措施报告标准(STRICTA)控制RCT 质量，从而达到指导临床的作用；②做系统评价时可参考AMSTAR 清单或者OQAQ 量表控制方法学质量，如此可使电针夹脊治疗带状疱疹及其PHN 更加具有说服力，从而能够更广泛地推广；③希望研究者能够对其研究结局指标进行GRADE 评级，这样可提供准确的临床决策；④对研究者应当严格规范方法学质量应用，以从途径上遏制偏倚的产生，从而提高文献及证据的质量。