基于血清心肌酶和心电图变化评估食管中下段癌患者三维适形放疗剂量

刘刚 胡静 李红梅

(石河子大学医学院第一附属医院放疗科，新疆 石河子 832008)

三维适形放疗(3DCRT)是治疗食管癌的重要手段，可提高肿瘤局部控制率，降低复发〔1,2〕。心脏是中下段食管癌放疗主要危及器官，以往研究认为心脏具有较高耐受力，现有研究发现即便相对较低剂量放疗同样可引起心脏损伤，引起心肌病、瓣膜功能不全等并发症〔3〕，称为放射性心脏损伤(RIHD)。胸部放疗患者RIHD 发生率为49.20%～79.80 %〔4,5〕，行3DCRT治疗的食管癌患者中RIHD发病率高达60.4%〔6〕。因此探讨早期监测RIHD发生的相关指标对于预防和降低RIHD发病率极为重要。多数研究证实胸部放疗可导致血清心肌酶升高和心电图异常〔7,8〕。本文拟观察3DCRT治疗过程中血清心肌酶和心电图变化，探讨心肌酶、心电图对RIHD的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究已经获得石河子大学医学院第一附属医院伦理会批准，均知情同意。选择2010年5月至2013年7月于石河子大学医学院第一附属医院放射科行3DCRT治疗的食管中下段癌患者共30例，放疗前均常规采集病史，完善实验室、影像和体格检查。男22例，女8例，年龄54～90岁，平均(72.51±6.39)岁，病理类型：鳞癌9例，腺癌15例，腺鳞癌6例；肿瘤部位：胸中段17例，胸下段13例；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期9例。纳入标准：①经临床诊断食管癌，并经病理学证实；②放疗前心电图正常；③首次行放射治疗，未行联合化疗；④Karnofsky功能状态(KPS)评分≥70分，预计生存期>3个月；⑤接受放疗总剂量>60 Gy；⑥患者知情同意并签署同意书。排除标准：①冠心病史；②急性感染性疾病、免疫性疾病；③消化道出血、其他部位恶性肿瘤；④恶病质，多脏器衰竭者；⑤严重肝肾功能障碍。

1.23DCRT治疗方法 利用放疗模拟定位机进行体膜制作，CT扫描定位传输图像数据至治疗计划系统(TPS)上进行3DCRT计划制定，勾勒肿瘤区、靶区，左右、前后各1 cm，上下各2 cm为计划靶区，危及器官包括心脏、双肺及脊髓。根据患者身体胖瘦选择直线加速器6 MV或MV能量的X线照射，95%靶区处方剂量在60 Gy以上，单次剂量在2 Gy/f，5 f/w，治疗时间6～7 w，危及器官剂量尽量降低。分别于放疗前、放疗剂量至40 Gy、放疗剂量至60 Gy时检测不同心脏照射面积(V30，V60)患者血清心肌酶及体表心电图检查。血清心肌酶：采集空腹肘静脉血3 ml，雅培AEROSET全自动生化分析仪检测血清肌钙蛋白(cTn)I、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)水平。心电图：行十二导联体表心电图检查，观察心电图异常发生情况，心电图异常包括：ST段改变、病理性Q波、心律异常(窦性心动过速、心动过缓、房室传导阻滞)、期间收缩(房早、室早)等。

1.3RIHD评价标准 依据常见不良反应事件评价标准(CTCAE)4.0版通用术语对入组患者RIHD进行评价：①心脏传导系统障碍：②Ⅰ度房室传导阻滞；③Mobitz Ⅰ型房室传导阻滞；④Mobitz Ⅱ型房室传导阻滞；⑤心力衰竭；⑥左心室收缩功能不全；⑦心肌炎；⑧心悸；⑨心包炎；⑩心瓣膜病；窦性心动过缓；窦性心动过速；cTnI增高；心电图QT间期延长；射血分数降低。

根据RIHD发生情况将患者分为RIHD组和非RIHD组，观察RIHD组和非RIHD血清心肌酶和心电图异常发生情况。分析血清心肌酶对RIHD的预测价值。

2 结 果

2.1不同放疗剂量、心脏照射体积患者血清心肌酶水平对比 30例患者中1例因高龄放疗耐受性差而放弃治疗，其余29例均顺利完成3DCRT治疗。其中V30患者共12例，V60患者共17例。血清LDH、AST水平在不同放疗剂量、心脏照射体积患者中无明显差异(P>0.05)；V30患者在放疗剂量达60 Gy时、V60患者在放疗剂量达40 Gy、60 Gy时血清cTnI水平均较放疗前明显升高(P<0.05)，V60患者在放疗剂量达40 Gy、60 Gy时血清cTnI水平均明显高于V30患者(P<0.05)。V30患者不同放疗剂量下血清CK、CK-MB浓度无明显差异(P>0.05)，V60患者在放疗剂量达60 Gy时显著升高(P<0.05)，高于放疗剂量达40 Gy时、放疗前及V30患者同基线处水平(P<0.05)，见表1。

表1 不同放疗剂量、心脏照射体积患者血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差异〔MD(P25，P75)〕

2.2不同剂量3DCRT治疗患者心电图异常发生情况 放疗前、放疗至40 Gy时、放疗至60 Gy时心电图异常发生率比较差异显著(P>0.05)，放疗至40 Gy时出现1例ST-T下降改变，1例偶发室早，心电图异常发生率6.67%，与放疗前比较无明显差异(0.00%，P=0.150)，放疗至60 Gy时2例偶发房早(其中1例放弃治疗)，2例ST段改变，1例病理性Q波，1例窦性心动过速，心电图异常发生率20.00%，明显高于放疗前(P=0.010)，与放疗至40 Gy时无明显差异(P=0.129)。

2.3RIHD组和非RIHD组血清心肌酶水平对比 发生RIHD共8例(26.67%)。RIHD组cTnI、CK、CK-MB水平明显高于非RIHD组(P<0.05)，LDH、AST水平无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 RIHD组和非RIHD组血清cTnI、CK、CK-MB、LDH、AST的差异〔MD(P25，P75)〕

2.4RIHD组和非RIHD组心电图异常发生对比 RIHD组6例心电图异常，非RIHD组无1例心电图异常，两组比较差异显著(P<0.001)，见表3。

表3 RIHD组和非RIHD组心电图异常发生情况 〔n(%)〕

2.5血清cTnI、CK、CK-MB水平对RIHD的预测价值 ROC分析cTnI、CK、CK-MB预测食管中下段癌三维适形放疗中RIHD发生的AUC为0.923(95%CI：0.823～1.000，P=0.000)、0.851(95%CI：0.713～0.990，P=0.004)、0.771(95%CI：0.556～0.985，P=0.026)，见图1。cTnI预测RIHD的效能最高，其最佳截断值为0.01 U/L，当cTnI≥0.01 U/L 时，预测RIHD发生的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为75.00%、95.24%、85.71%、90.91%，高于CK和CK-MB，见表4。

图1 cTnI、CK、CK-MB预测食管中下段癌三维适形放疗中RIHD发生的ROC曲线

表4 血清cTnI、CK、CK-MB水平预测RIHD的效能

3 讨 论

本研究RIHD的患者心电图异常例数，cTnI异常，RIHD发病率略低于国内同类研究水平，可能与本研究严格限制心脏受量有关。心脏受照射者发生RIHD风险较心脏未受照射者明显增大〔9，10〕，RIND发生的可能机制为:①放射线损伤血管内皮细胞，抑制内皮细胞再生，并促使其脱落，闭塞管腔，导致微循环障碍，发生心肌缺血，最终发展为心肌纤维化，②放射破坏心肌组织，引起炎症免疫反应，损伤淋巴管上皮引起淋巴循环障碍。③放射损伤冠脉内皮细胞，诱发或加重冠状动脉粥样硬化。RIHD是肿瘤患者病死率增加的主要原因，位居胸部肿瘤患者非肿瘤性死亡的首位〔11〕。

RIHD的发生与心脏照射剂量、体积均有关，一般认为心脏受照射剂量小于30 Gy时RIHD发生率极低，而心脏受照射剂量超过40 Gy时，RIHD发生率开始增高，且随着放疗剂量的增加而增高。何宏涛等〔5〕报道显示V60是RIHD发生的独立相关物理因素，吴迪等〔12〕认为V45、 V60、V70、V90、 Dmean、 Dmin是RIHD发生的关键因素。本研究结果提示心脏损伤的发生呈剂量依赖型，与多数研究结果一致〔13，14〕。

但目前对于引起RIND的照射剂量并无一致结论，因此寻找更为可靠、敏感、简便易行的预测RIHD发生的指标十分重要。cTnI水平升高是CTCAE4.0版评价RIHD发生的通用术语之一，cTnI主要血清游离及与cTnT、cTnC亚基结合的复合体形式存在，当心肌发生变性或坏死时游离cTnI迅速进入细胞间质、血管和淋巴管，血清cTnI水平于3～5 h升高，并持续较长一段时间后恢复正常水平〔15〕，因此血清cTnI水平可敏感反映心脏损伤程度，被认为是心肌纤维化的独立预测因子〔16〕，张萍等〔17〕报道显示血清cTnI水平在胸部放疗中异常率达9.80%，黄恬〔18〕指出血清cTnI水平是监测早期RIHD的敏感指标。本研究提示监测血清cTnI水平可有效预测RIHD的发生，指导3DCRT治疗方案的调整。本研究提示CK、CK-MB是诊断急性心肌梗死的敏感指标，临床研究证明血清CK、CK-MB水平可作为胸部放射治疗中发生RIHD的早期诊断指标〔19〕。本研究说明血清CK、CK-MB水平在一定程度可反映放疗过程中心脏损伤，但血清CK、CK-MB水平在V60患者放疗剂量达60 Gy时才出现增高，说明血清CK、CK-MB水平预测RIHD的发生具有明显滞后性。心电图是反映心脏传导系统功能敏感指标，心电图异常也是RIHD的主要表现，临床放疗过程中心电图异常的发生率高达25.79%～61.50%〔17〕。本研究提示监测心电图可有效发现RIHD的发生。王婷等〔8〕报道肺癌放疗过程中心电图异常发生率为27.03%～72.09%，主要表现为ST段改变及心律异常，且放疗剂量≥55 Gy时心电图异常明显高于放疗剂量<55 Gy，与本研究结果一致，提示心电图异常发生率与心脏受量有关，临床制定放疗计划应注意对心脏的保护，最大程度降低心脏放射性损伤。综上，食管中下段癌患者放疗过程中血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB增高程度，心电图异常率与放疗剂量均有密切的关系，血清心肌酶cTnI、CK、CK-MB水平可有效预测RIHD发生。监测血清心肌酶水平结合临床心电图可辅助调整放疗策略，有效预防RIHD，增加放疗安全性。本研究创新之处在于利用放疗过程中心肌酶、心电图变化，为临床放疗策略调整提供了新的思路和参考，局限之处在于样本例数过少，观察时间较短，结果可能存在较大偏倚，因此，望在以后研究中继续扩大样本数量，延长观察时间，以验证结论的可靠性。