初诊多发性骨髓瘤患者经硼替佐米联合化疗后1年内复发的相关因素回归分析

林树洪，蔡宋浩，于瑞芳

(汕头市中心医院血液科，广东 汕头 515031)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种以克隆性浆细胞增殖性的骨髓恶性疾病，克隆性浆细胞异常增殖，分泌单克隆免疫球蛋白或M蛋白，引发靶器官或相关组织损害[1-2]。硼替佐米对26s蛋白酶体的抑制作用具有高选择性，经调节蛋白降解在肿瘤细胞的凋亡，在其他细胞蛋白抑制作用甚微，因而在发挥抗MM效果的同时，人体损伤更轻，安全性更好[3-5]。有报告[6]显示以硼替佐米为代表的联合化疗方案，BCD(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)、PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)在初诊MM患者化疗缓解率分别为86.52%、93.11%，均高于传统的化疗方案，但复发在MM化疗后十分常见，本文分析了我院近年来对初诊MM患者以硼替佐米联合化疗方案化疗1年内复发的相关影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①《中国MM诊治指南(2013年修订)[7]中MM的相关诊断标准；②年龄≥18周岁，<80周岁；③均在我院血液科接受治疗，病例资料完整；④化疗周期≥2个；⑤预计生存时间≥6个月；⑥化疗后随访时间≥1年。

排除标准：①伴有严重心、肝、肾等脏器官病变；②合并妊娠及哺乳期妇女；③既往肿瘤史、免疫系统疾病、器官移植无法耐受硼替佐米的联合化疗方案；④严重认知、理解、听力及语言障碍、精神系统疾病无法配合治疗者；⑤中途停止治疗、转院、出院、未完成规定化疗疗程及未能完成随访者。

1.2 一般资料

该研究经我院伦理学会批准及认可，患者签署知情同意书。将汕头市中心医院血液科2014—2018年接受以硼替佐米联合化疗方案的初诊82例MM患者作为研究对象。初诊MM化疗后1年内复发标准[1]：确诊MM，经化疗后临床结局符合临床复发及完全缓解后复发的诊断标准。根据复发情况分为复发组和未复发组，复发组24例，未复发组58例。

1.3 治疗方法

BCD化疗方案：第1、4、8、11d皮下注射硼替佐米(Janssen-cilag international N.V.，H20050308)1.3mg/m2，第1、8d静脉滴注环磷酰胺(浙江海正药业股份有限公司，H20084627)500mg/m2，第1～4、8～11d静脉滴注地塞米松(上海现代哈森药业有限公司，H20058860)20～30mg/d，疗程28d。PAD化疗方案:第1、4、8、11d皮下注射硼替佐米1.3mg/m2，第1～4d维持96h静脉滴注阿霉素(亚宝药业集团股份有限公司，H20051466)40mg/m2，第1～4、8～11d静脉滴注地塞米松20～30mg/d，疗程28d。两组化疗方案持续2～8个疗程。观察指标癌胚抗原(CEA，电化学发光法，正常范围：0～5.5ng/mL)、甲胎蛋白(AFP，电化学发光法，正常范围：0～5.8IU/mL)、降钙素原(PCT，电化学发光法，正常范围：0～0.05ng/mL)、β2微球蛋白(β2-MG，化学发光免疫分析法，正常范围：0～3.04ng/mL)、尿免疫球蛋白κ轻链(免疫散射比浊法，正常范围：0～18.5mg/L)、尿免疫球蛋白λ轻链(免疫散射比浊法，正常范围：0～50mg/L)、C反应蛋白(CRP，免疫散射比浊法，正常范围：0～8mg/L)。Durie-Salmon(DS)分期[8]，国际分期系统(International staging system，ISS)[9]均参考相关标准评定。复杂核型：均行常规核型分析及荧光原位杂交技术(FISH)检测，染色体核型依据人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN1995)描述，染色体异常累计2个以上染色体和/或3个以上断裂位点[10]。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 初诊MM患者经硼替佐米联合化疗后1年内复发的单因素分析

复发组与未复发组在年龄、DS分期、ISS分期、CEA、PCT、β2-MG、父母肿瘤史及复杂核型等因素差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 初诊MM患者经硼替佐米联合化疗后1年内复发的单因素分析

2.2 初诊MM患者经硼替佐米联合化疗后1年内复发Logistic分析

Logistic分析显示高龄、复杂核型、高DS分期及高ISS分期是初诊MM患者经硼替佐米联合化疗后1年内复发的危险性因子(P<0.05)。见表2。

表2 初诊MM患者经硼替佐米联合化疗后1年内复发Logistic分析

3 讨 论

MM是增殖活性相对较低的浆细胞恶性肿瘤，对于初诊的MM患者化疗，在可耐受的情况下应尽可能选择含硼替佐米的化疗方案作为一线治疗方案，硼替佐米可最大程度、迅速降低肿瘤负荷，在肾功能衰竭的情况下安全使用，可为骨髓移植采集足够的造血干细胞。硼替佐米是一种可逆性蛋白酶抑制剂，可特异性抑制26s蛋白酶体的苏氨酸残基，经调节蛋白降解在肿瘤细胞的凋亡。硼替佐米可阻止NF-κ抑制性受体降解，抑制NF-κB活化，进而减少骨髓瘤浆细胞粘附于间质细胞，最大程度的杀伤瘤细胞。硼替佐米通过调节细胞因子IL-6、il-10、TNF-α及血管内皮细胞生长因子的活性，阻断骨髓细胞自分泌及旁分泌，抑制微血管形成、瘤细胞DNA修复及破骨细胞活性。西班牙骨髓瘤组调查了以硼替佐米、美法兰和泼尼松、沙利度胺分别对老年MM患者化疗的疗效，结果显示硼替佐米化疗后的CR率最高，化疗耐受性最佳[11]。一项研究[12]针对初发MM患者骨髓移植前采用硼替佐米联合沙利度胺、地塞米松化疗5～8个疗程后CR率为42%，由此可见硼替佐米在MM患者化疗中疗效肯定。

本研究显示，82例初诊MM患者经硼替佐米联合化疗后，化疗后1年内复发24例，复发率29.27%，与文献[13]报道接近。陆敏秋等[14]对202例MM患者预后的相关因素COX回归分析，年龄、重度贫血、低蛋白血症、复杂核型、淀粉样变、截瘫是MM患者总生存期(overall survival，OS)及无进展生存期(progression free survival，PFS)的相关影响因素。张凯旋等[15]对157例MM患者以硼替佐米为基础的化疗方案回归分析发现，初治时血钙≥2.6mmol/L(OR=3.585，95%CI：1.202～10.695)是MM患者OS的危险因子，初治时LDH≥230U/L(OR=2.016，95%CI：1.017～3.996)是MM患者PFS的危险因子，FISH高危遗传学异常是MM患者OS(OR=2.830，95%CI：1.352～5.923)及PFS的危险因子(OR=3.012，95%CI：1.541～5.884)。研究发现[16]，高ISS分期可作为MM患者独立预后危险因子，ISS分期每上升1个等级，OS平均下降18.6个月，PFS平均下降10.8个月。

本研究显示，初诊MM患者经硼替佐米的联合化疗后1年内复发与未复发患者在年龄、DS分期、ISS分期、CEA、PCT、β2-MG、父母肿瘤史及复杂核型等因素有统计学差异，Logistic分析显示高龄、复杂核型、高DS分期及高ISS分期是初诊MM患者经硼替佐米联合化疗后1年内复发的危险性因子(P<0.05)。高龄MM患者身体机能下降，器官退化明显，化疗耐受性差，不良反应多，化疗后骨髓细胞破坏大，内循环系统恢复性差，化疗中及化疗后易引发重度营养不良、贫血等，降低了OS、PFS，复发风险增加。复杂核型是MM常见的细胞遗传学异常，原因与浆细胞恶性肿瘤的特性有关，MM患者骨髓瘤细胞增殖速率低于其他实体瘤，体外有丝分裂指数低，分裂细胞数目少，FISH对复杂核型技术检测有重要帮助，可了解MM患者的核型及辅助判断预后状况。有学者[17]认为复杂核型可作为MM患者化疗后预后的危险因子，如涉及1号、13号、17号染色体异位及相关基因表达缺损的MM患者，化疗敏感度下降，病情易进展、易复发。Palumbo等[18]对328例MM患者预后评估显示，MM患者ISS分期为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的中位OS分别为82.9、79.8、45.0个月，分期越高，预后越差。DS或ISS分期越高，说明肿瘤负荷越高，骨髓外浸润或骨外病变越严重，肌酐、血红蛋白、血清钙、β2-MG越高，反映了肾功能及溶骨性损害程度，而这些与MM患者的OS、PFS及复发密切相关。

综上，本研究从实验室检查、临床特征及细胞遗传学角度，分析了初诊MM患者经硼替佐米联合化疗后1年内复发的相关因素，结果发现高龄、复杂核型、高DS分期及高ISS分期是硼替佐米联合化疗后1年内复发的危险因素。