化学原料药生产中的结晶问题及措施分析

摘要：在化学原料药生产过程中结晶是非常重要的一个步骤。因此针对化学原料药生产过程中的结晶问题进行深入分析，并找出结晶产生的主要原因，以此来实现对化学原料要生产的影响具有重要实践意义。文章主要对化学原料生产中的结晶问题进行探讨。

关键词：化学原料药;结晶;问题;措施

引言

从大量医学实践表明，药品的药效以及生理活性不仅会受到药物分子组成的直接影响，而且分子排列、物理状态等也是一种主要影响因素。例如氯霉素、利福平等抗菌的药物可以形成的晶型类型非常多，但只有两个特定的晶体类型才能够发挥出药理活性[1]。在特定固体药物以及药理活性较强药物制作过程中结晶是非常重要的一个环节。只有工艺条件和物理场环境达到要求的情况下才能够形成具有特定晶体类型的医药产品;而且只有具备特定构型的结晶设备才能提供特定的晶体力学条件，还能充分保障医药产品晶体形状和粒度符合产品需求。

一、化学原料药生产常见解决问题及原因

我国目前在医药结晶方面技术水平相对落后，结晶技术与设备仅仅能够达到西方国家六七十年代水平，而且制药工艺大都都是在模仿国外的基础上来合成工艺路线，自主研发工艺路线非常少，因此在化学原料药生产过程中结晶分离阶段经常会出现质量不稳定、晶型一致性差等一些问题，对药品质量和收率都有较大影响，也进一步增加了医药企业生产成本。从我国化学原料药生产的实际状况来看，主要存在结晶析出不彻底、纯度不够，结晶时间过长、效率低下、“粘壁”等一些现象[2]。

结晶主要指的是在特定条件下让溶质从溶液中析出的一种操作，整个过程经历晶核形成、长成晶体、晶体析出、溶液固液平衡等几个步骤[3]，全过程属于一种表面化学反应。如果某个环节没有实现有效控制就会导致出现结晶问题，而结晶问题的出现可能是因为一种或者是多种因素共同作用产生。晶核与结晶问题形成直接相关。溶液在结晶过程中首先会析出微小颗粒，而这些微小颗粒本身很难自动成核，需要通过外界搅拌或机械振动干预才能形成晶核。如果不能采取合理措施也不能产生结晶，或者是会造成结晶析出不彻底、纯度不够、晶型不一致等问题。晶体成长与解决问题也存在直接关联。饱和溶液中一旦产生晶核后就会逐渐长成晶体。温度和搅拌速度等相关因素的控制在晶体生长过程中发挥出至关重要的作用。通过搅拌的作用能够让成核速度加快，并进一步加速扩散，但是必须要对搅拌速度进行严格控制，如搅拌速度过慢必然会对成核造成影响，进而影响结晶效率，搅拌速度过快导致晶体颗粒过小从而引发晶体成型不一致的问题。晶体在成长过程中温度的影响相对比较复杂。通常情况下，溶液快速冷却则晶体相对较细，晶型也会相对较差;冷却过慢会影响结晶速度，导致晶体呈现出粗大状态，对结晶时间和结晶效率都会产生影响。

二、解决问题解决措施

（一） 优化工艺，提升技术

2.1.1 选择合理溶剂

结晶效应在很大程度上会受到溶剂选择的影响，合理选择溶剂是有效解决结晶析出困难或析出不彻底的关键。溶剂选择要对以下几点给予关注：① 保障溶剂不能与被提纯有效药物发生反应;② 作为溶剂中的被提纯有效药物其必须在温度较高时溶解度较大，而温度较低时溶解度较小;③ 对于杂质来说，选择溶剂溶解度应该达到非常大或非常小，溶剂对杂质溶解度非常大能够保障不会析出杂质，如果对杂质的溶解度相对较小，可以在热功率环节将其去除;④ 能保障被提纯有效药物最终形成完整晶型。在进行溶剂选择的过程中需要充分结合药品的实际特征来反复开展试验，如果溶剂选择较为困难，则可以选择混合溶剂，利用药品在两种溶剂中溶解度的不同，通过交叉使用来析出晶体，

2.1.2 控制结晶速度

原料药结晶实际上是通过降低溶液温度和溶剂中有效成分的溶解度来析出晶体。通常情况下，相对较低的温度对晶体析出有促进作用，可以有效提升结晶收率，但温度过低的情况下会造成能源浪费，而且一些药物在低温的情况下会出现晶体过小，晶型不能达到标准要求的现象。在原料药结晶生产过程中快速冷却法和二次冷却法的应用非常广泛。快速冷却法主要指的是利用较低的环境或者较大的温差来快速实现溶液冷却，快速冷却法能够通过降低溶解度而达到快速吸出晶体的目标，有效解决了原料要生产过程中结晶速度慢、晶体不析出等一些问题，该方法目前在化学原料药物生产过程中得到普及应用。二次冷却法主要指的是通过二次降温技术的应用，有效避免晶体形成过程中出现急冷或急热的现象，有效克服了快速冷却阀在实际应用中的弊端，能够完全保障结晶的晶型。

（二）合理加入晶种，提升晶型稳定性均匀性

结晶主要指的是让固体晶体从均一溶液中析出，结晶过程主要包括过饱和溶液形成、生存晶核、晶种成形等三个过程[4]。形成过饱和溶液才能为结晶打下基础，不同药物去采取不同方法，基本原理相对比较简单。晶核的形成和生长通常不会自动形成，因此必须要通过外界因素进行干预。将均匀一致的晶种加入到结晶过程中能够有效解决化学原料药生产过程中出现的晶体晶形不一致问题，从而有效提升药品质量。晶种在加入后同时还需要进行合理搅拌，通过搅拌可以让粒子在溶液中均匀悬浮，这樣就能够进一步促进晶型成长。晶种需要进行严格筛选，保证其大小一致，这样才能保障形成晶体的一致性。

（三）优选设备，提高生产效率

2.3.1 选择合理设备材质

对于医药生产行业来说，结晶设备通常情况下会采取不锈钢和搪玻璃等两种材质，这两种材质的结晶设备都具有各自的优缺点。不锈钢设备具有导热系数大、使用寿命长等一些优点，而且能够保障充分热交换，能够实现温度快速下降，因此可以进一步提升结晶速度，但是不锈钢设备本身的表面光洁度相对较差，因此在生产过程中药物容易附着在材料表面，进而影响其传热效率;搪玻璃材质的设备表面光滑性更好，生产过程中药物不容易附着，而且具有更好的耐腐蚀性，但是这种材质本身的导热系数小，而且传热效率也比较低，不能够适应温度急速变化过程，再出现急冷或急热的情况下非常容易出现“爆瓷”的问题。因此在药品生产过程中应该充分结合药品本身特性来选择合理材质的结晶设备。

2.3.2 合理利用新设备

近年来国外医药企业快速进入国内，在带来先进生产技术的同时，对于生产设备要求也更高。国内医药设备生产企业应该在不断强化自主研发的同时，充分借鉴国外先进进口设备的经验，努力提升自身生产制造水平。逐步研发出具有自主知识产权的新设备，这样才能保证原料药生产中结晶问题的有效解决。

三、结束语

总而言之，在科学技术水平不断进步的前提下结晶技术类型更多，给传统化学原料生产提供了更多便利。我国原料要生产应该加大技术革新，这样才能有效解决原料药生产中的解决问题。

参考文献：

[1]宁黎丽. 化学原料药结构确证的研究思路和方法[J]. 中国新药杂志，2008（18）：1637-1639.

[2]李克诚，冯文化. 在线红外技术在药物结晶中的应用进展[J]. 中国新药杂志，2019，28（01）：44-48.

[3]罗开沛，李小芳，罗佳，杨露，林浩，牟倩倩. 水飞蓟素纳米结晶微丸的表征及稳定性考察[J]. 中国实验方剂学杂志，2017，23（04）：7-11.

作者简介：

李磊（1987—），男，汉族，籍贯：山东省潍坊市学，学历：德州学院应用物理专业？学士，职称：无，研究方向：药品生产，单位：中孚药业股份有限公司。

作者单位：中孚药业股份有限公司