长非编码RNA在膀胱癌中的研究进展

朱胜 林玮键 唐琦 龙永福 肖宁

【摘要】长链非编码RNA是一类长度超过200个核苷酸非编码RNA，已被众多研究证实lncRNAs在肿瘤发生和进展生物过程中发挥重要的调节作用。目前仅有少量关于长链非编码RNA在膀胱的癌中研究报道。本文拟从长链非编码RNA对膀胱癌组织表达差异、细胞恶性生物学行为的影响及临床应用等方面对膀胱癌相关长链非编码RNA的研究进行总结，为BC发病机制研究提供一定的理论依据。

【关键词】长链非编码RNA;膀胱癌;microRNA

【中图分类号】R  【文献标识码】A  【文章编号】2026-5328（2020）11-092-02

膀胱癌（BC）是全球常见癌症之一，每年有近43万的新发病例[1]。膀胱癌患者易发生淋巴转移和肺转移，，接受根治性手术后5年存活率仍低于50%[2]。因此，探究膀胱癌进展及早期转移的分子机制对膀胱癌的患者有着十分重要的意义。长链非编码RNA（Long non-coding RNAs，LncRNAs）是一类长度超过200个核苷酸的ncRNAs转录本[3]。最近的研究表明，表达失调的lncRNAs广泛参与了细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡和抗肿瘤耐药性等多种肿瘤发病机制[4]，提示lncRNAs可能作为恶性肿瘤诊断和预后的潜在生物标志物和治疗新靶点。随着生物测序、基因芯片等技术的飞速发展，在BC中发现了更多的存在差异表达的lncRNAs，表明lncRNAs可能参与了BC的发生发展。本文就lncRNAs在BC的相关研究进行综述，为lncRNAs在BC中的作用和机制提供一定的理论依据。

1.LncRNAs在BC组织中的差异表达

Jain等[5]采用实时荧光定量PCR方法检测GClnc1在膀胱癌组织中的表达水平，结果显示与正常组织相比，60个肿瘤组织中有37个组织的GClnc1表达水平显著升高，GClnc1在肿瘤中的表达约为癌旁组织的2.3倍，组织学分级与GClnc1的高表达有显著的相关性。进一步生存分析发现GClnc1高表达的BC患者生存率低于低表达组的患者（P=0.0257）。上述研究结果显示LncRNAs在BC组织中存在差异表达。

2.lncRNA在BC中的相关功能机制研究

作为一种调控基因，lncRNA KCNQ1OT1、UM-UC-3、T24及HT-1376，在細胞增殖、凋亡、侵袭迁移等多种生物学过程中发挥重要作用。徐敏等[6]发现HT‐1197等在细胞系中均有显著上调，敲低KCNQ1OT1后显著抑制细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡。Wang等[7]研究发现，与相邻正常组织相比，癌组织中lnc00978表达水平明显升高。细胞功能实验结果表明lnc00978基因敲除后显著抑制BC细胞的增殖、迁移和侵袭，过表达可显著促进BC细胞的增殖、迁移和侵袭。机制上，lnc00978被证明作为竞争性内源性RNA来海绵化miR-4288，而lnc00978基因敲除显著增加了miR-4288在BC细胞中的表达水平。此外，lnc00978的表达与miR-4288在BC组织中的表达水平呈负相关。总而言之，该研究证明了lnc00978通过海绵化miR-4288促进BC进展。

最近，越来越多的lncRNA被发现通过EMT的机制在BC的侵袭/转移过程中发挥着重要调节作用[8，9]。Zheng等[10]发现H19水平在BC癌组织中显著高表达，上调H19水平促进了BC细胞在体外和体内的迁移。H19与zeste同源物2（EZH2）的增强子相关，引起Wnt/β-catenin激活和之后的E钙粘蛋白（E-cadherin）表达下降，从而促进BC的转移。Zhan等[11]发现TP73-AS1在膀胱癌组织和细胞中的表达水平较邻近非肿瘤组织显著下调。Kaplan-Meier生存分析发现，lncRNA TP73-AS低表达患者的总生存期和无进展生存期较TP73-AS1高表达患者短。体外研究中发现过表达lncRNA TP73-AS可以抑制细胞生长，阻滞细胞周期，减少细胞迁移和侵袭，促进细胞凋亡。此外，TP73-AS1过表达通过抑制vimentin、snail、MMP-2、MMP-9的表达，上调E-cadherin的表达水平，抑制EMT过程，实验结果表明lncRNA TP73-AS1可能作为肿瘤抑制因子参与了BC的进展。

3.lncRNAs作为BC基因治疗新靶点

癌症基因组图谱（TCGA）对33种癌症类型的9125个肿瘤进行了全面的综合分析，并绘制了主要的共同通路，包括Notch、PI-3-激酶/Akt、RTK-RAS、TGF信号、p53和Wnt/β-catenin等[12]。虽然肿瘤亚型和原始器官不同，但也发现了一些重要的相似基因组变化。综合分析还揭示了BC中三个最常见的失调通路：p53/细胞周期调节（89%）、RTK/RAS/PI3K信号通路（71%）以及52%的病例中染色质重塑通路[13]。有趣的是，这些信号通路大多与lncRNAs调控的通路有关，如HOTAIR、XIST和H19。鉴于其在转录中的结构和调节功能，推测lncRNAs可能具有潜在的治疗应用。

综上所述，利用测序技术研究lncRNAs在疾病诊断、治疗和预后中的作用已引起人们的高度重视。越来越多的癌症研究表明，lncRNAs可能主要通过其异常表达导致癌症，并可能与肿瘤的发生、发展和转移有关，从而增加与癌症相关的死亡。本文集中讨论了lncRNAs在BC中的相关研究，介绍lncRNAs的生物学功能及lncRNAs对BC细胞恶性肿瘤学行为的影响，并指出其作为BC生物标志物和基因治疗靶点的潜力。然而，鉴于人类中存在大量的lncRNAs，而且只有少数的lncRNAs具有功能注释，因此迫切需要开发有效的方法来识别新的重要的lncRNAs，进一步BC的发病机制研，为BC的诊断、治疗及预后评估提供新方向。

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作者簡介：朱胜（1996.01）男，湖南省邵阳市，汉族，本科，职称或职务：住院医师，研究方向：泌尿系统肿瘤及尿动力学。

通讯作者：肖宁（1982.08）男，苗族，博士，副主任医师，主要从事泌尿系结石及尿动力学的研究，邮箱：xy20001816@163.com.

基金项目：湖南省科技厅项目（编号：2017SK51401）。

作者单位

1. 南华大学附属邵阳医院泌尿外科  湖南  邵阳  422000

2.桂林医学院第二附属医院泌尿外科  广西  桂林  541000