大豆异黄酮干预对围绝经期女性综合征及性激素水平的影响研究

刘鹿 吕春健 张新胜 张碰 张永 徐庆 刘英华

摘 要：目的：分析大豆异黄酮对改善围绝经期女性综合征及性激素水平等方面的影响，为科学规范指导围绝经期女性营养保健提供科学依据。方法：选取80名围绝经期女性患者随机分为大豆异黄酮组和安慰剂组，于研究前、干预后3个月、6个月进行血清激素、抗氧化指标、肿瘤标志物检测及更年期自我综合征评定、疲劳量评定、焦虑和抑郁评分。结果：干预6个月后，大豆异黄酮组雌二醇（E2）水平、谷胱甘肽过氧化酶（GSH）含量与基线值的平均变化均显著高于安慰剂组（P<0.01）;大豆异黄酮组促黄体生成素（LH）水平、丙二醛（MDA）含量、更年期综合征评分、疲劳评分、焦虑评分、抑郁评分与基线值的平均变化均显著低于安慰剂组（P<0.01）。结论：大豆异黄酮对围绝经期女性改善围绝经期症状、维持激素水平是有效、安全的，适宜剂量的大豆异黄酮可作为围绝经期女性的营养保健手段。

关键词：大豆异黄酮;围绝经期;围绝经期综合征;雌性激素

围绝经期女性易发生围绝经期综合征、骨质疏松、自主神经系统功能紊乱等一系列健康问题，通过调整生活方式及有效的营养干预对改善围绝经期女性症状、维护围绝经期女性健康非常重要。目前，激素治疗是临床上最常用的缓解症状、维持激素水平的方法，但其治疗后不良反应频发，增加围绝经期女性心脑血管疾病、子宫内膜癌和乳腺癌的风险[1-5]。有研究采用激素替代疗法减轻围绝经期症状、提高生活质量，其中大豆异黄酮是从大豆中提取的一种多酚类化合物，通过与雌激素受体结合表现出较弱的雌激素作用，对围绝经期女性有多种保护效应[6-7]。因此，本研究旨在探寻大豆异黄酮可否改善围绝经期女性的健康效应，为科学规范指导围绝经期女性营养保健提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2017年7月—2018年7月间在解放军总医院第一医学中心门诊或社会招募围绝经期女性患者80名。纳入标准：年龄45～55岁女性，任何民族;（2）处于围绝经期（从接近绝经出现与绝经有关的内分泌、生物学和临床特征起至最后1次月经后1年）;（3）参照《常见疾病诊断依据与疗效判断标准》，确诊为围绝经期综合征;（4）能随访，依从性好;（5）自愿参与本研究，接受各种检测和调查。排除标准：（1）排除有先天性或获得性免疫缺陷性疾病;（2）排除现患或家族史中有乳腺癌和子宫癌的人群;（3）排除服用激素、含植物雌激素类药物人群。将患者随机分为2组：大豆异黄酮组（SI）和安慰剂组（CG），每组40名。患者均签署知情同意书。本研究开展前已获得解放军总医院伦理委员会的许可（伦审第S2017-019-02号）。

1.2 方法

采用随机双盲对照临床干预研究方法，干预6个月。其中，SI组：口服2片/次、2次/d（每片大豆异黄酮含异黄酮15 mg，共计60 mg/d，其他成分为常规辅料）;CG组：口服，2片/次、2次/d（安慰剂15 mg/片，共计60 mg/d）。大豆异黄酮均由广州汤臣倍健公司提供。于研究前、干预后3个月、6个月进行血清激素检测、血清抗氧化指标检测、血清肿瘤标志物检测（研究前、干预后6个月）、更年期自我综合评定、疲劳量评定和焦虑、抑郁评分。

1.2.1 一般状况调查 包括姓名、年龄、身高、体重、职业、文化程度、既往或现患疾病、运动及饮酒情况等，并按《中国居民膳食指南（2016）》推荐饮食结构及摄入量进行膳食指导。

1.2.2 血清各项指标测定 （1）血清激素检测：由我院生化科完成，雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、促黄体生成激素（LH）水平;（2）氧化指标测定：采用超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽过氧化酶（GSH）试剂盒进行测定（由北京奥科生物科技有限公司提供）;（3）血清肿瘤标志物检测：由我院生化科完成，分别在干预前及干预6个月结束时，检测甲胎蛋白、CA125、CA15-3、癌胚抗原水平。

1.2.3 围绝经期综合征相关评定 （1）更年期自我综合评定：采用《女性更年期综合征自我诊断评定表》进行评价，包括12项症状评分，每项所得评分乘以该项加权系数后之和，为总评分。结果分级：>35分为重度、20～35分为中度、<20分为轻度;（2）疲劳量评定：采用“疲劳评定量表-14（FS-14）”对疲劳程度进行评价，通过14道问题的回答，赋予分值，了解患者疲勞症状的严重程度。结果评价：1～8反映躯体疲劳、9～14反映脑力疲劳，分值越高，反映疲劳越严重;（3）焦虑、抑郁评分：分别采用《GAD-7焦虑症筛查量表》和《PHQ-9抑郁症筛查量表》进行评分。《GAD-7焦虑症筛查量表》是一种基于7个项目的焦虑测量，得分从0～3。整个量表得分范围为0～21分，轻度、中度和重度焦虑症状的分值分别为5、10、15分[8]。《PHQ-9抑郁症筛查量表》将患者分为无抑郁（0）、轻度抑郁（1～4）、轻度抑郁（5～9）、中度抑郁（10～14）、中度抑郁（15～19）和重度抑郁（20～27）[9]。

1.2.4 质量控制 对入组人群按研究方法干预，研究者填写CRF表。干预物按治疗周期发放，下次发放时需受试者持空包装换取。研究期间每周随访1次，随访内容主要包括是否住院、是否非计划的疾病门诊就诊、干预物的服用情况、服用后有无不适反应等。对于连续3次以上随访不到或不能完成随访内容或研究者认为不能完成营养干预的患者，认定为依从性差，退出研究。每3月收集CRF表，采用Access数据库进行数据录入，录入员2名、核查员1名。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件包处理数据，正态分布计量数据采用±s表示。多组间比较：方差齐时采用F检验，多重比较采用Bonferroni法，方差不齐时采用Welch近似F检验，多重比较采用Dunnetts t法;两组间比较符合方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 一般临床资料比较

本研究共纳入80名受试者，年龄45～58岁（50.97±3.24岁），随机分为2组：SI组和CG组。各组年龄分别为51.0±3.1岁和50.8±3.0岁，身高分别为（162.0±4.7）cm和（163.0±4.1）cm，经过6个月干预实验，最终完成有效受试者共75名。干预前各组之间各调查及检测指标均无显著差异（表1）。研究过程中因有5名患者随访缺失，故最终CG组为37例患者、SI组为38例患者。

2.2 干预前后各组血清激素水平随基线的变化情况

干预3个月及6个月后，SI组E2水平与基线值的平均变化均显著高于CG组（P<0.01）;干预3个月后，SI组LH水平与基线值的平均变化均显著高于CG组（P<0.01），但6个月后，SI组LH水平与基线值的平均变化均显著低于CG组（P<0.01）（表2）。

2.3 干预前后各组血清抗氧化水平随基线的变化情况

干预3个月后，SI组SOD含量相对于基线值的平均变化明显低于CG组（P<0.01），但干预6个月后，此项无统计学意义（P>0.05）;干预3个月及6个月后，SI组MDA含量相对于基线值的平均变化均明显低于CG组（P<0.01）;干预6个月后，SI组GSH含量相对于基线值的平均变化明显高于CG组（P<0.01）（表3）。

2.4 干预前后各组血清肿瘤标志物水平的变化

研究开始及干预6个月后，各组4项检验指标均在正常范围内。干预6个月后，SI组癌胚抗原含量较CG组在正常范围的升高有显著差异（P<0.05），其余血清肿瘤标志物均未见显著差异（P>0.05）（表4）。

2.5 干预前后各组更年期综合征、疲劳、焦虑及抑郁评分随基线的变化情况

干预3个月后，SI组的疲劳评分、焦虑评分、抑郁评分与基线值的平均变化均显著低于CG组（P<0.01）;干预6个月后，SI组的更年期综合征评分、疲劳评分、焦虑评分、抑郁评分与基线值的平均变化均显著低于CG组（P<0.01）（表5）。

3 讨论

近年来，对于通过大豆异黄酮干预围绝经期女性达到改善症状目的的研究观点不一[10-11]。对于大豆异黄酮干预围绝经期女性的剂量，各国制定的标准也不同，我国推荐绝经后女性大豆异黄酮摄入上限为75 mg/d，推荐摄入量为60 mg/d[12]。本研究大豆异黄酮摄入量为60 mg/d，符合推荐标准及安全范围。大豆异黄酮可以在体内发挥雌激素样的作用[13]，在围绝经期，大豆异黄酮可通过调控相关基因的表达达到增加卵巢储备、减缓卵巢衰老的目的[14]。在本研究中，我们观察到了大豆异黄酮对女性激素水平的影响，与CG组相比，SI组的E2水平升高，LH水平降低，提示大豆异黄酮可能通过调控内分泌系统的性腺轴从而延缓卵巢分泌功能的减退。典型的异黄酮包括染料木素、大豆苷元和葛根素。作为一种抗氧化剂，染料木素可以减少自由基相关的组织损伤[15-16]。本研究发现，SI组可以增加GSH活性，降低MDA含量，但对增加SOD活性不明显，推测大豆异黄酮本身具有抗氧化作用，降低了对SOD活性的依赖，因此与CG组中SOD活性变化不明显，但确切机制还有待进一步研究。

多项研究显示，大豆异黄酮可降低结腸癌、乳腺癌的发病率，有效抑制白血病，但也有研究发现，大剂量摄入植物雌激素可导致治愈后乳腺癌复发，增加乳腺癌及子宫内膜癌患病风险[3-4，17]。本研究中，我们进行了2次肿瘤标志物检测，和CG组相比，SI组癌胚抗原升高，但仍在正常范围内，作为一种广谱肿瘤标志物在正常范围内的升高，我们认为建议摄入上限范围内的大豆异黄酮摄入量对围绝经期女性是安全的。同时，我们还观察到，SI组可降低更年期综合征、疲劳、焦虑、抑郁评分。大豆异黄酮在结构上与E2相似，推测异黄酮通过与雌激素受体结合而具有抗疲劳、抗焦虑、抗抑郁作用。此外，异黄酮促进E2生成的作用也是其抗疲劳、抗焦虑、抗抑郁作用的原因之一。

综上所述，围绝经期综合征及激素水平下降在围绝经期女性中普遍存在，在围绝经期女性中补充适当剂量的大豆异黄酮对改善围绝经期症状、增加激素水平具有一定的作用，可作为临床围绝经期相关治疗的一种辅助方式。本研究的病例数仍相对较少，为了得出更准确的结论，我们将在以后的研究中增加病例的数量，同时对大豆异黄酮的作用机制、用量范围及干预时间进行进一步探讨。

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