早期肠内营养制剂联合谷氨酰胺、低分子肝素对老年重症肺炎患者炎症程度、T淋巴细胞亚群分布及并发症发生率的影响

孙欣 于晓钧 欧永健 毛得斌

摘 要：目的：探讨早期肠内营养制剂联合谷氨酰胺、低分子肝素对老年重症肺炎患者炎症程度、T淋巴细胞亚群分布及并发症发生率的影响。方法：选取2017年2月—2019年2月本院收治的老年重症肺炎患者90例作为研究对象，经随机数表法分为对照组、研究组各45例。对照组患者在常规治疗同时接受早期肠内营养制剂，研究组患者在对照组基础上加入谷氨酰胺、低分子肝素，持续1周后评估疗效。对比两组患者的治疗效果、血清炎症介质[高迁移率族蛋白（HMGB 1）、白介素 17（IL 17）、单核细胞趋化蛋白1（MCP 1）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）]及外周血T淋巴细胞亚群[CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞、CD4+/CD8+比值]分布水平的差异，记录治疗期间药物相关不良反应、严重并发症的发生情况。结果：治疗1周后，研究组患者的总有效率高于对照组患者（P<0.05）;血清中HMGB 1、IL 17、MCP 1、CRP、PCT的水平低于對照组患者;外周血中CD3+、CD4+T淋巴细胞分布水平及CD4+/CD8+比值大于对照组，CD8+T淋巴细胞分布水平低于对照组（P<0.05）。治疗期间，两组恶心呕吐、头晕头痛、腹泻便秘、皮疹水泡发生率的差异无统计学意义（P>0.05）;研究组患者的弥散内血管内凝血、脓毒症发生率低于对照组患者（P<0.05）;两组间心力衰竭、死亡率差异无统计学意义（P>0.05）。结论：老年重症肺炎患者在早期肠内营养制剂应用同时采用谷氨酰胺、低分子肝素进行联合干预，可积极提升疗效并均衡机体炎症反应、免疫紊乱，一定程度减少严重并发症发生。

关键词：老年重症肺炎;早期肠内营养制剂;炎症反应;T淋巴细胞亚群

重症肺炎是呼吸系统重症，指普通肺炎逐步进展并导致严重低氧血症、呼吸衰竭、休克及其他器官功能障碍出现，若不及时采取合理高效的救治方案，患者可在短时间内死亡[1 2]。重症肺炎患者处于全身炎症及应激状态，蛋白质等营养物质大量损耗导致营养不足，可进一步削弱机体抗病原菌能力及重要脏器功能，老年重症肺炎患者营养状态尤其不理想，在对症治疗同时进行营养干预是十分必要的。早期肠内营养在诸多研究[3 4]中被证实可优化重症患者治疗预后，近年来，谷氨酰胺、低分子肝素也是备受关注的肠内营养补充物，在具体干预时病患若缺乏前述营养素的营养支持则可能对患者的病情及预后等产生一定影响。本研究探讨不同肠内营养干预对老年重症肺炎患者病情的影响，以期为营养干预方案制定提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2017年2月—2019年2月本院收治的老年重症肺炎患者90例作为研究对象，重症肺炎诊断标准符合中国医师协会急诊医师分会制定的《中国急诊重症肺炎临床实践专家共识》：（1）需行气管插管机械通气治疗、脓毒症休克经液体复苏后仍需血管活性药物维持; （2）呼吸频率≥30/min、氧合指数≤250mmHg、多肺叶浸润、患者意识障碍、收缩压<90mmHg[5]。纳入标准：（1）首次确诊重症肺炎，既往无相关病史、无他院或者自主治疗史;（2）年龄60～79周岁;（3）入院前2周内未使用抗凝药物;（4）直系亲属签署知情同意书。排除标准：（1）合并基础性严重心肝肾功能不全; （2）合并精神疾患;（3）合并急性肺栓塞;（4）治疗期间发生药物严重过敏反应、治疗被迫中断者。本研究获医院伦理委员会审核批准，90例重症肺炎患者均符合上述纳入及排除标准，经随机数表法分为对照组、研究组各45例。两组患者的性别、年龄、急性生理与慢性健康评分（APACHE II）、病变位置、合并症的分布差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

1.2 治疗方法

两组患者入院后均常规行心电监护、开放静脉补液、监测有创动脉压，对伴呼吸衰竭患者经口气管插管连接呼吸机支持通气。对照组患者在此基础上给予常规抗感染、祛痰、纠正酸碱失衡及水电解质紊乱，同时鼻饲肠内营养混悬液（纽迪希亚制药有限公司，批号20171820），滴注速度：d1，20mL/h，d2开始每天增加20mL（最大滴注剂量不超过125mL/h）。观察组患者在对照组基础上给予谷氨酰胺、低分子肝素：谷氨酰胺注射液（武汉大安制药有限公司生产，批号20180512）按照1∶5的比例融入氨基酸溶液（浓度≤3.5%），静脉滴注，1次/d;低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司生产，批号20171219）4kU/kg，皮下注射，1次/d，持续治疗1周后评估疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 治疗1周后，根据患者的症状体征及血气指标改善情况判定疗效，具体包括显效：患者症状大幅好转，肺部听诊啰音消失、影像学检查基本正常，血气指标水平显著改善;有效：患者症状较治疗前减轻，肺部听诊啰音仍存在但较治疗前减少、影像学检查仍发现斑片状肺部影，但密度及面积均较治疗前减少，血气指标水平较治疗前改善;无效：患者症状体征及血气指标水平均无改善甚至加重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 指标测定 用药前、治疗结束时，分别留取两组患者的外周静脉血标本3～5mL，采用流式细胞仪直接测定T淋巴细胞亚群分布情况，包括CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞，以及CD4+/CD8+比值。进一步分离血清并采用酶联免疫试剂盒（购自上海西唐生物科技公司）测定炎症介质高迁移率族蛋白（HMGB 1）、白介素 17（IL 17）、单核细胞趋化蛋白1（MCP 1）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等水平。

1.3.3 用药不良反应 营养干预期间，记录两组患者发生药物相关不良反应的情况，包括恶心呕吐、头晕头痛、腹泻便秘、皮疹水泡等。

1.3.4 并发症发生情况 治療期间，记录严重并发症发生情况，包括弥散内血管内凝血、脓毒症、心力衰竭、死亡。

1.4 统计学分析

选用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料以（ ±s）表示，数据符合正态分布，同组内比较采用配对t检验、组间比较采用独立样本t检验;计数资料以百分比表示，组间比较采用卡方检验;等级资料以频数表示，组间比较采用U检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果与分析

2.1 两组临床疗效比较

治疗1周后，两组患者的疗效分级存在差异，且研究组患者的总有效率高于对照组患者，差异均有统计学意义（P<0.05）（表2）。

2.2 两组血清炎症介质水平比较

治疗前，两组血清中HMGB 1、IL 17、MCP 1、CRP、PCT水平的差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组血清中HMGB 1、IL 17、MCP 1、CRP、PCT水平均低于治疗前，且研究组血清中上述指标的水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表3）。

2.3 两组外周血T淋巴细胞亚群分布情况比较

治疗前，两组外周血中CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞分布水平及CD4+/CD8+比值的差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组外周血中CD3+、CD4+T淋巴细胞分布水平及CD4+/CD8+比值均大于治疗前，CD8+T淋巴细胞分布水平低于治疗前;且研究组外周血中CD3+、CD4+T淋巴细胞分布水平及CD4+/CD8+比值大于对照组，CD8+T淋巴细胞分布水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。（表4）。

2.4 两组用药不良反应发生情况比较

营养干预期间，两组恶心呕吐、头晕头痛、腹泻便秘、皮疹水泡发生率的差异无统计学意义（P>0.05）（表5）。

2.5 两组并发症发生情况比较

研究组患者的弥散内血管内凝血、脓毒症发生率低于对照组患者（P<0.05），两组间心力衰竭、死亡率差异无统计学意义（P>0.05）（表6）。

3 讨论

老年重症肺炎患者存在免疫力低下、抗菌药物敏感

性差等特点，持续炎症反应的存在使机体处于应激状态，蛋白质分解代谢增强并导致机体营养不足、免疫力下降、呼吸机耐力减弱，最终加重呼吸衰竭[6 7]。在常规抗菌治疗同时给予长期肠内营养是十分必要的，具体肠内营养制剂的选择对营养支持有效性及患者最终治疗结局也有一定影响。谷氨酰胺是哺乳动物的非必需氨基酸，病理状态下机体对其需求量增加，外源性补充谷氨酰胺可增强免疫系统功能、优化肠道屏障结构、提高机体抗氧化能力[8 9]。低分子肝素是一种应用广泛的抗凝剂，也属于新型肠内营养补充剂，具有抗炎抗凝、预防凝血功能障碍等作用[10 11]。本试验研究组患者在常规肠内营养制剂应用同时加入谷氨酰胺、低分子肝素，发现其治疗总有效率得到大幅提升，从整体上明确了该肠内营养干预方案的有效性。

重症肺炎患者的病理基础为病原菌感染所致全身炎症级联反应，大量炎症介质的合成释放攻击重要组织脏器并进一步激发氧化应激反应，导致呼吸功能严重损伤、多器官功能障碍。HMGB 1/IL 17炎症轴在机体炎症反应进展过程中扮演重要角色，其中HMGB 1刺激单核巨噬细胞并导致多种促炎因子合成，延长、维持炎症反应[12]，IL 17趋化中性粒细胞进入感染部位并导致过度炎症反应出现，加重局部组织损伤[13]。MCP 1与IL 17作用相似，通过趋化白细胞至局部炎症部位并加重局部炎症反应、导致炎症扩散。CRP、PCT均是反映机体炎症严重程度的最常见指标，其在外周血中的水平与炎症程度呈正比[14 15]。文中不同肠内营养干预方案实施后老年重症肺炎患者的全身炎症反应程度均呈下降趋势，其中研究组下降更显著，说明谷氨酰胺、低分子肝素营养干预后可进一步增强机体抗炎能力[16]，这与其本身抗炎能力相关，可能也与其改变机体免疫力相关，关于这一点下文将进一步展开阐述。

免疫力低下是重症肺炎病情持续进展的重要原因，细胞免疫在细菌感染中发挥主要作用，诸多研究证实，重症肺炎循环血中CD8+T淋巴细胞分布占优，CD4+T淋巴细胞功能相对受抑制[17 18]。文中两组患者经干预后CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞分布水平及CD4+/CD8+比值均有所提升，而CD8+T淋巴细胞分布比例呈下降趋势，其中研究组患者的上述变化幅度更大，说明谷氨酰胺、低分子肝素肠内营养干预可有效增强老年重症肺炎患者的细胞免疫功能，这也是该营养干预方案减弱机体炎症反应程度、提升整体疗效的重要免疫学原因。

本试验对用药安全性及治疗后并发症发生情况进行记录，发现两组患者恶心呕吐、头晕头痛、腹泻便秘、皮疹水泡等常见药物不良反应发生率均较低且组间差异不显著。干预后，研究组弥散内血管内凝血、脓毒症的发生率较低，这与低分子肝素调节机体出凝血功能、谷氨酰胺优化肠道屏障功能的作用密切相关。两组间心力衰竭、死亡率的差异无统计学意义，推测这类严重并发症的发生与否主要取决于疾病本身严重程度，还可能与文中纳入病例数相对较少引起的数据偏倚相关。

综上得出，老年重症肺炎患者接受早期肠内营养制剂联合谷氨酰胺、低分子肝素，可有效提升患者的治疗效果，具体与其抗炎、增强细胞免疫功能等作用相关，且该营养干预方式在减少弥散内血管内凝血、脓毒症等并发症发生方面也有积极作用。文中主要针对患者的近期干预疗效进行讨论，关于此类患者的远期生存状态有待长期随访分析展开。

参考文献

[1]Payus AO，Rajah R，Febriany DC，et al. Pulmonary embolism masquerading as severe pneumonia：a case report[J]. Open Access Maced J Med Sci，2019，7（3）：396 399.

[2]李曉娟，周亮，金丽娟，等. 血必净联合利奈唑胺注射液对老年重症肺炎患者血清肺表面活性蛋白基质金属蛋白酶及其组织抑制剂水平的影响[J]. 现代生物医学进展，2018，18（24）：4773 4776.

[3]Azim A，Haider AA，Rhee P，et al. Early feeds not force feeds：Enteral nutrition in traumatic brain injury[J]. J Trauma Acute Care Surg，2016，81（3）：520 524.

[4]Pu H，et al. Early enteral nutrition reduces mortality and improves other key outcomes in patients with major burn injury：a meta analysis of randomized controlled trials[J]. Crit Care Med，2018，46（12）：2036 2042.

[5]中国医师协会急诊医师分会. 中国急诊重症肺炎临床实践专家共识[J]. 中国急救医学，2016，36（2）：97 107.

[6]Akiyama Y，Iwaya T，Endo F，et al. Evaluation of the need for routine feeding jejunostomy for enteral nutrition after esophagectomy[J]. J Thorac Dis，2018，10（12）：6854 6862.

[7]Li Q，Du L，Lu L，et al. Clinical application of enhanced recovery after surgery in perioperative period of laparoscopic colorectal cancer surgery[J]. J Laparoendosc Adv Surg Tech A，2019，29（2）：178 183.

[8]Ma C，Tsai H，Su W，et al. Combination of arginine，glutamine，and omega 3 fatty acid supplements for perioperative enteral nutrition in surgical patients with gastric adenocarcinoma or gastrointestinal stromal tumor （GIST）：a prospective，randomized，double blind study[J]. J Postgrad Med，2018，64（3）：155 163.

[9]Xu YY，et al. Enteral nutrition combined with glutamine promotes recovery after ileal pouch anal anastomosis in rats[J]. World J Gastroenterol，2018，24（5）：583 592.

[10]Guedeney P，et al. Intravenous enoxaparin anticoagulation in percutaneous left atrial cardiac procedures[J]. EuroIntervention，2017，13（10）：1226 1233.

[11]Moulin PA，Dutour A，Ancel P，et al. Perioperative thromboprophylaxis in severely obese patients undergoing bariatric surgery：insights from a French national survey[J]. Surg Obes Relat Dis，2017，13（2）：320 326.

[12]Ngo DT，et al.Tuberculous pneumonia induced severe ARDS complicated with DIC in a female child：a case of successful treatment[J]. BMC Infect Dis，2018，18（1）：294.

[13]Periasamy S，Harton JA. Interleukin 1α （IL 1α）promotes pathogenic immature myeloid cells and IL 1β favors protective mature myeloid cells during acute lung infection[J]. J Infect Dis，2018，217（9）：1481 1490.

[14]Akagi T，Nagata N，Miyazaki H，et al. Procalcitonin is not an independent predictor of 30 day mortality，albeit predicts pneumoniaseverity in patients with pneumonia acquired outside the hospital[J]. BMC Geriatr，2019，19（1）：3.

[15]Chan HP，Lim TK. Procalcitonin and antibiotics in moderate severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease：to use or not to use[J]. Curr Opin Pulm Med，2019，25（2）：150 157.

[16]Lueder Y，Heller K，Ritter C，et al. Control of primary mouse cytomegalovirus infection in lung nodular inflammatory foci by cooperation of interferon gamma expressing CD4 and CD8 T cells[J]. Plos Pathog，2018，14（8）：e1007252.

[17]Hong MJ，Gu BH，Madison MC，et al. Protective role of γδ T cells in cigarette smoke and influenza infection[J]. Mucosal Immunol，2018，11（3）：894 908.

[18]Alharbi NK，Padron Regalado E，Thompson CP，et al. ChAdOx1 and MVA based vaccine candidates against MERS CoV elicit neutralising antibodies and cellular immune responses in mice[J]. Vaccine，2017，35（30）：3780 3788.

Effect of Early Enteral Nutrition Combined with Glutamine and Low Molecular Weight Heparin on Inflammatory Degree，Distribution of T Lymphocyte Subsets and Incidence of Complications in Elderly Patients with Severe Pneumonia

SUN Xin 1，YU Xiao jun 1，OU Yong jian 2，MAO De bin 3

（1 Emergency Department，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China;

2 Pharmacy Department，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China;

3 Laboratory Medicine，Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543002，China）

Abstract： Objective To investigate the effects of early enteral nutrition combined with glutamine and low molecular weight heparin on the degree of inflammation，distribution of T lymphocyte subsets and incidence of complications in elderly severe pneumonia patients.Method Totally 90 cases of elderly severe pneumonia patients admitted to our hospital during February 2017 to February 2019 were selected as research subjects. They were randomly divided into control group and study group each with 45 cases. Patients in control group were treated with early enteral nutrition preparations based on routine treatment，those in study group were added glutamine and low molecular weight heparin based on control group，the curative effect was evaluated after 1 week. The therapeutic effect，distribution of serum inflammatory mediators[high mobility group protein （HMGB 1），interleukin 17 （IL 17），monocyte chemoattractant protein 1 （MCP 1），C reactive protein （CRP），procalcitonin （PCT）]and peripheral blood T lymphocyte subsets[CD3+，CD4+，CD8+T lymphocyte，CD4+/CD8+ratio）]were compared between two groups，and adverse drug related reactions and the occurrence of severe complications during treatment were recorded. Result After one week of treatment，total effective rate of study group was higher than that of control group（P<0.05），levels of HMGB 1，IL 17，MCP 1，CRP and PCT in serum of study group were lower than those of control group，levels of CD3+，CD4+T lymphocyte distribution and CD4+/CD8 + ratio in peripheral blood were higher than those of control group，level of CD8+T lymphocyte distribution was lower than those of control group（P<0.05）. There were no significant difference in the incidence of nausea，vomiting，dizziness，headache，diarrhea，constipation and rash blisters between two groups during treatment（P>0.05），incidence of disseminated intravascular coagulation and sepsis in study group were lower than those in control group（P<0.05）. There were no significant difference in heart failure and mortality between two groups（P>0.05）. Conclusion The combined intervention of glutamine and low molecular weight heparin in the early enteral nutrition preparation for elderly patients with severe pneumonia can actively improve the curative effect，balance the inflammatory reaction and immune disorder，and reduce the occurrence of serious complications to a certain extent.

Keywords：senile severe pneumonia;early enteral nutrition preparation;inflammatory reaction;T lymphocyte subsets