调强适形放疗联合新辅助化疗治疗上下行型鼻咽癌疗效研究*

钟 亮,廖荣伟,刘清壮,曾德豪,蔡茂德

广东省高州市人民医院肿瘤内科(高州525200)

鼻咽癌是广东地区常见的一种头颈部恶性肿瘤，根据肿瘤生物学侵犯方式的不同，中晚期鼻咽癌可分为三种临床分型：上行型、下行型及混合型。而病理分型不能区分临床分型。由于上行型、下行型具有显著不同的临床特征，且治疗策略和预后转归也不同[1-3]。同期放化疗是中晚期鼻咽癌的首选治疗，放疗后失败的主要原因是局部复发和远处转移。有关局部复发和远处转移的研究，均属于鼻咽癌临床生物学行为研究的内容[4-5]。以往针对鼻咽癌的临床生物学行为，提出了许多临床分型，这些临床分型为预测鼻咽癌的临床生物学行为、从而制定相应的治疗策略提供了很大帮助，但是其中对新的放疗技术的因素考虑不足，调强放疗(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)即调强适形放射治疗是新型三维适形放疗技术的一种，要求辐射野内剂量强度按一定要求进行调节[6-7]。本研究通过分析IMRT技术对上下行型的鼻咽癌综合治疗，总结各型的治疗毒副反应、治疗效果，为鼻咽癌的个体化治疗方案提供新的依据。

资料与方法

1 一般资料 以2014年5月至2017年6月198例住院以IMRT为主的综合治疗的上下行型鼻咽癌患者为研究对象，按照鼻咽癌2008分期和临床分型(上行型、下行型)建立分型，上行型组(98例)和下行型组(100例)，上行型组根据治疗方式不同分为A1组(49例)和B1组(49例)，下行型组根据治疗方式不同分为A2组(50例)和B2组(50例)。其中A1与A2组为同期放化疗，B1与B2组为新辅助化疗联合序贯同期放化疗。病例纳入标准：①按照鼻咽癌2008分期和临床分型(上行型、下行型)建立分型，经病理确诊的分期为分上行型(T3～4N0～1)及下行型(T1～2N3～4)；②所有患者均至少有一个可经影像学测量的病灶；③无其他脏器严重疾病、第2肿瘤及中枢神经系统疾病；④治疗前血常规、肝肾功能、心电图各项检查提示无放化疗禁忌证；④KPS 评分≥70分，且患者沟通能力较好；⑤所入选患者均依从性良好，且放化疗前签署知情同意书。排除标准：①不符合病理确诊分期为T3～4N0～1或T1～2N2～3的初诊鼻咽癌患者；②未能按规范完成新辅助化疗+IMRT下同期化疗的患者。四组患者年龄、性别及病理分期比较无统计学差异(P>0.05),见表1。

表1 四组鼻咽癌患者临床资料对比

2 治疗方法

2.1 A1与A2组采用同期放化疗的方法。放疗：两组患者均应用6 MV X线加速器IMRT技术。采用头颈肩网罩固定，CT模拟定位，与MR影像整合并参照靶区勾画标准确定靶区。依据2012济南国际放射肿瘤学论坛规定，予患者鼻咽及颈部肿瘤病灶行调强适形根治性放疗：GTV为影像及临床检查所见肿瘤区；CTV1为高危亚临床病灶，GTV外扩1.0 cm为CTV1；CTV2为低危亚临床病灶，鼻咽预防区域及颈部淋巴引流区为CTV2。IMRT处方剂量：鼻咽部肿瘤病灶计划靶体积(PTV)剂量66～72 Gy/30～33次，颈部阳性淋巴结PTV剂量62～68 Gy/30～33次，CTV1剂量62～66 Gy/30～33次，CTV2剂量54～58 Gy/30～33次[3,5],每周放疗5次。化疗：顺铂(DDP) 80 mg/m2，每3周1次，静脉点滴。

2.2 B1与B2组采用新辅助化疗联合序贯同期放化疗的方法。同期放化疗方法同A1与A2组。新辅助化疗：2～3个疗程新辅助化疗(DDP 80 mg/m2+多西他赛75 mg/m2，每3周1次，静脉点滴)序贯同期放化疗(DDP 80 mg/m2,每3周1次,静脉点滴)

3 观察指标 ①疗效评估标准：治疗3周后，采用CT与食管造影对患者疗效进行判定，其中，肿瘤完全消失评为完全缓解(CR)，肿瘤缩小程度>30%为部分缓解(PR),肿瘤大小基本不变评为疾病稳定(SD)，肿瘤增大>20%或发现新病灶存在评为疾病进展(PD)。CR与PR患者为治疗有效[5-6]。②放疗不良反应包括：口腔损伤、听力下降、食管损伤及肺损伤等。③化疗不良反应包括：胃肠道反应、脱发、肝肾损伤、骨髓抑制；其中，胃肠道反应包括，患者食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、胃胀；肝肾损伤，指患者肝肾功能与治疗前相比明显下降；骨髓抑制是指患者血细胞活性下降，白细胞<3.9×109/L，血红蛋白<100 g/L，血小板<99×109/L[3,5-6]。④远期生存率：从2014年5月患者出院后，随访至2019年3月，对比各组生存率及病灶转移状况。

结 果

1 各组疗效对比 上行型组与下行型组中B组患者治疗有效率均明显高于A组(P<0.05)。上行型组与下行型组之间治疗效果无统计学差异(χ2=0.003,P>0.05)。见表2。

表2 各组疗效对比[例(%)]

2 各组放疗不良反应对比 上行型组与下行型组中B组与A组放疗不良反应无统计学差异(P>0.05)。但上行型组放疗不良反应多为口腔损伤与听力下降，而下行型组放疗不良反应多为食管损伤与肺损伤，这与放疗照射的部位有关。见表3。

表3 各组放疗不良反应对比[例(%)]

3 各组化疗不良反应对比 上行型组与下行型组中B组患者不良反应均略高于A组，但差异无统计学意义(χ2=0.594，P>0.05)，这提示新辅助化疗耐受性良好，见表4。

表4 各组化疗不良反应对比[例(%)]

4 各组远期随访结果对比 随访18个月，上行型组与下行型组B组患者生存率明显高于A组，且B组淋巴结转移率均低于A组(P<0.05)；下行型组远期生存率(A2组66.0%，B2组84.0%)与上行型组比较无统计学差异(A1组71.4%，B1组89.8%)(χ2=0.902，P>0.05)，但下行型组(A2组32.0%，B2组12.0%)发生淋巴结转移率明显高于上行型组(A1组14.3%，B1组2.0%)(χ2=7.528，P<0.05)。上行型组与下行型组生存状况，见图1、2。

讨 论

放射治疗是鼻咽癌根治性治疗的基本手段，是无远处转移鼻咽癌患者的唯一根治性方法[8-9]。然而，鼻咽原发肿瘤毗邻多个颅内外重要结构，肿瘤形态不规则，且远处转移率较高，这些都是鼻咽癌治疗尤其是放射治疗中的难点。同常规放疗相比IMRT实现了肿瘤放射治疗技术方法的飞跃。对靶区形态不规则的肿瘤而言，IMRT可体现其独特的优势，使靶区剂量分布更加适形，从而在肿瘤靶区处方剂量可进一步提高的同时，周围正常组织反而可以得到更好的保护[10-12]。晚期鼻咽癌临床分型的最终目的是进行鼻咽癌临床特征的研究，探索鼻咽癌的自然发展规律，进而在较早期的患者中用以指导治疗和判断预后[13-14]。由于上行型鼻咽癌主要表现为原发灶肿瘤向颅底的广泛侵犯，局部控制失败是其治疗的主要难题，高剂量放疗和新辅助化疗可以改善其局部控制率；下行型鼻咽癌主要表现为颈部淋巴结的广泛转移，容易出现远处脏器的转移，同步放化疗可以减少转移率[15-17]。

本研究对我院上行型与下行型的鼻咽癌患者进行了IMRT与新辅助化疗方式，结果显示，上行型组与下行型组中B组患者疗效均明显好于A组。上行型组与下行型组A1与A2组，B1与B2组之间治疗效果无统计学差异，提示鼻咽癌在IMRT基础上采取综合治疗的方式较佳，IMRT与辅助化疗具有协同作用。上行型组患者不良反应主要为口腔损伤与听力下降，而下行型组放疗不良反应多为食管损伤与肺损伤，这与放疗照射的部位有关，可根据放疗对患者的损伤程度及放疗效果适当调整放疗的剂量。上行型组与下行型组中B组(B1=24.5%，B2=28.0%)患者不良反应均略高于A组，但差异差异无统计学意义，提示IMRT并未对鼻咽癌患者造成明显的损伤，本研究中使用IMRT剂量可作为参考，IMRT在治疗鼻咽癌的治疗过程中具有重要作用。上行型组与下行型组B组(B1=89.8%,B2=84.0%)患者生存率明显高于A组(A1=71.4%，A2=66.0%)，且B组淋巴结转移率低于A组；下行型组远期生存率与上行型组比较无统计学差异，但其发生淋巴结转移率明显高于上行型组，提示IMRT基础上行综合治疗有利于提高患者的生存率，并降低患者淋巴结转移率，下行型鼻咽癌更容易发生淋巴结转移，患者预后可能更差。本研究根据鼻咽癌的发展倾向对患者行IMRT联合新辅助化疗的疗效及安全性等进行了分析，为临床鼻咽癌的治疗提供了可靠的经验。

综述所述，不同分型鼻咽癌使用IMRT联合新辅助化疗效果明显好于单独使用IMRT，IMRT对患者不良反应，上行型组以口腔损伤与听力下降为主，下行型组以食管损伤与肺损伤为主，下行型组远期更容易发生淋巴结转移。