42例隐源性机化性肺炎临床分析及诊治思考

赖宗微，刘惟优

（1.赣南医学院2018级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院呼吸内科，江西 赣州 341000）

隐源性机化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）是特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）中的一种较为特殊的类型，由Davison 于1983 年首次描述，2 年 后 由Epler 以特发性细支气管炎闭塞性组织肺炎（bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP）的名称描述。它通常表现为感染性肺炎的临床和放射学特征，其对抗生素治疗无效［1］。该病的发病原因及机制尚不明确，临床表现与肺炎类似，临床缺乏病理支持极易误诊为肺炎、肺癌等，造成患者经济资源及医疗资源的浪费，提高对本病临床特点的认识，有利于及时有效的诊断及治疗。本文总结近年来赣南医学院第一附属医院收治的COP 患者的临床资料，提高基层临床医师对本病的认识，以便尽早诊断及正确治疗。

1 资料与方法

1.1 对象收集2012 年3 月1 日至2019 年3 月31日7 年期间在赣南医学院第一附属医院住院、经临床确诊为隐源性机化性肺炎患者的临床资料，其中男28 例，女14 例，男女比例2∶1；年龄26～93 岁，平均（60.43±15.05）岁。发病时间1 天至4 年不等，平均（4.45±11.58）M。COP 的诊断标准参照参考2013 年修订ATS/ERS 联合声明的特发性间质性肺炎专家共识［2］，根据临床—影像—病理诊断进行综合诊断，并且排除其他已知或相关疾病，治疗后定期随访。诊断标准如下：（1）临床表现为咳嗽、咳痰，不同程度的胸闷，双肺可闻及Velcro 啰音，无杵状指；（2）CT 或HRCT 表现弥漫性肺泡和（或）肺间质浸润性阴影，具有多发、多形、多变的病灶特点，尤其是阴影的游走性最为重要，且无蜂窝肺；（3）BALF 中淋巴细胞及中性粒细胞比例上升，CD4+/CD8+下降，病原学检测为阴性；（4）抗感染治疗无效，病灶无吸收或伴有新发；（5）病理学表现为肺泡及肺泡腔内纤维组织增生，肺泡间隔内有慢性炎性细胞浸润，呈机化性改变；（6）不符合外源性过敏性肺泡炎、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、风湿性疾病继发性肺损伤、细支气管肺泡癌等非感染性疾病的诊断；（7）肾上腺皮质激素治疗效果显著或自发改善［3-4］。

1.2 方法采用回顾性分析的方法，收集并分析42例COP 患者的资料。采用Excel统计表格对患者的性别、年龄、症状、体征、实验室指标、胸部影像学表现、病理学表现、治疗方案及预后等资料进行录入统计并进行相关分析，并排除明确致病原及结缔组织疾病等已知原因的间质性肺疾病。

2 结 果

2.1 临床表现及体征42 例患者中，咳嗽为最常见 症 状（38/42，92.86%），其 次 为 咳 痰（30/42，71.43%），主要为白色粘痰，部分患者为干咳（6/42，14.29%），不少患者有不同程度胸闷、气紧（20/42，47.62%），发热也较为常见（20/42，47.62%），主要为低热，胸痛也可见于部分患者（13/42，30.95%），呼吸及咳嗽时胸痛明显，部分患者还有痰中带血（9/42，21.43%）、乏力（9/42，21.43%）等症状。其中长期吸烟患者有17 例，约占40.48%，2 例患者既往有尘肺病史，2 例患者有结核病史。听诊多有呼吸音增粗，超过半数患者（25/42，59.52%）可闻及少量湿啰音或局部Velcro啰音，多位于下肺（表1）。

2.2 实验室检查白细胞计数大多正常，其中8例（19.05%）有不同程度升高，红细胞计数及血小板计数都在正常范围，17 例（40.48%）患者中性粒细胞比率升高，半数以上（26/42，61.90%）的患者淋巴细胞比率下降，42.86%（18/42）的患者单核细胞比率轻度升高，嗜酸性及嗜碱性粒细胞比率基本都在正常范围，接近半数（18/42，42.85%）的患者PCT 有不同程度升高（PCT＞0.05），有10 例患者CRP 升高，抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、类风湿因子、抗环胍氨酸肽抗体等均阴性（表1）。

2.3 肺功能检查在有行肺功能检查的37例患者中，16 例患者表现为不同程度的限制性通气功能障碍，约占43.24%；20 例患者提示弥散功能减退，约占54.05%；5 例患者提示阻塞性通气功能障碍，其中有2例患者合并慢性阻塞性肺疾病；4例患者提示混合性通气功能障碍，10 例患者通气功能正常（表1）。

2.4 病理学检查病理学检查主要表现为纤维组织增生，肺泡间隔增宽，呈机化性改变，伴不同程度的淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞等炎性细胞浸润，少部分还可见巨噬细胞、嗜酸性粒细胞浸润，符合慢性炎性增生性改变（图1）。状阴影，呈磨玻璃样改变，边界不清（21/42，50.00%），多位于胸膜下及下肺，还可表现为结节影（9/42，21.43%）、支气管充气征（4/42，9.52%）、条索影（3/42，7.14%）、圆形空腔影（3/42，7.14%）、网格影（2/42，4.76%）。伴随胸膜增厚18 例（42.85%），双侧多见，有12 例，单侧6 例；伴随胸腔积液11 例（26.19%），双侧6 例，右侧4 例，左侧1 例，积液量较少；9 例患者伴随纵膈淋巴结肿大（24.43%），3 例伴随少量心包积液（7.14%），2 例提示肺动脉高压（4.76%）。在本组患者中，有16例患者（38.10%）在治疗期间多次查胸部CT 提示病灶此起彼伏（表1，图2）。

表1 42例隐源性机化性肺炎患者临床特点

图1 镜下肺组织病理（HE染色×200倍）

2.5 影像学检查胸部CT主要提示双肺多发斑片

图2 CT影像表现

2.6 治疗及转归本组患者中2 例患者未予激素治疗，出院后无复发及病情加重，其余患者均予点滴或口服激素治疗，病情较重者先予甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg 静滴，病情缓解后改醋酸泼尼松口服治疗，病情一般患者予醋酸泼尼松30～60 mg 口服治疗，维持1～3 月后予激素逐渐减量，疗程2～12 个月不等。37 例患者住院期间予激素治疗后症状明显改善（咳嗽、咳痰减轻，体温降至正常），复查胸部CT病灶吸收，有少部分患者予短期激素治疗后症状改善不明显，其中有1 例患者病灶无吸收，1 例患者病灶有所进展，1例激素治疗1周后复发。

3 讨 论

闭塞性细支气管炎组织性肺炎（BOOP）是一种罕见的、独特的疾病，病因未明，发病机制尚无定论，与特发性间质性肺炎组中的其他疾病差异明显，病理改变主要表现为肺泡、肺泡管和远端小气道内不成熟的肉芽组织形成，这些改变可能是由于不明原因造成的肺泡上皮损伤，随后是纤维蛋白在肺泡的沉积，以及成纤维细胞迁移产生的粘液样肺泡内基质［1，5］，从而呈机化样改变。2002 年ATS/ERS 国际间质疾病分类会议中，将此类疾病正式命名为COP［2］。而与之对应病因诊断明确的机化性肺炎，即继发性机化性肺炎（secondary organizing pneumonia，SOP），如结缔组织病、药物、骨髓移植术等引起的肺部机化性病理改变的一类间质性肺炎。COP和SOP 患者的临床和影像学表现相似且无特异性［6］，尽管某些实验室异常在SOP 中更常见，并且可能与预后不良有关，但文献结果显示COP 和SOP 具有相似的反应率和死亡率，风湿性疾病和恶性肿瘤是SOP 最常见的原因［4-5］。因此，排除明确致病原是诊断COP的前提。

COP 的平均发病年龄为50～60 岁，无明显性别差异，是一种与吸烟无关的肺部疾病，本组患者中吸烟患者占40.48%，男女比例为2∶1，性别比与文献报道有较大差异［4］，可能由于本组患者例数偏少以及女性对于活检的接受程度较低。COP 临床表现类似于肺部感染，亚急性起病为主，主要表现为咳嗽、咳痰、发热及不同程度的呼吸困难，病情进展迅速可能出现重度呼吸困难［7］，咯血及胸痛症状不常见，出现轻度关节痛及肌痛时应考虑结缔组织病可能。查体多可闻及局部少量稀疏的湿啰音，但较多患者几乎正常，一般没有杵状指［8］。本组患者中21.43%有痰中带血，而BAHA A 等研究报道咳血患者约占7.1%［4］，表现为孤立性肿块的患者更容易表现为咯血，该肿块容易出现坏死［9］，大多为轻度咯血，也有文献报道了大面积性咯血的病例［10］。胸痛表现可能与胸膜增厚有关，尤其是病变位于胸膜下及合并胸腔积液情况下［11］。本组患者中主要临床表现与文献报道基本相符［12］。由于临床表现缺乏特异性，其中有25 例患者（59.52%）入院时诊断为肺部感染，大多数患者均曾给予一种或多种抗生素甚至抗真菌治疗，经抗感染治疗后临床症状（咳嗽咳痰、呼吸困难、发热等）可得到部分改善，但影像学提示病灶无明显吸收甚至有新发病灶［13］，延误诊断造成大量资源的浪费。

实验室检查特异性不明显，既往文献报道主要为轻度的白细胞计数、C 反应蛋白及血沉升高［11-12］，本研究中有8 例白细胞计数升高，10 例C 反应蛋白升高。多种炎性指标的改变更容易使医生误诊为感染相关性疾病。抗核抗体、抗心磷脂抗体可出现阳性，但长期随访未发现风湿学病理改变［11］，无法作为区分COP及SOP的判断标准。

典型COP 肺功能多提示限制性通气功能障碍及弥散功能下降，李晓军等［14］研究报道表现为限制性通气功能障碍、阻塞性通气功能障碍及正常肺功能比例分别为65.63%、6.25%、28.13%，其中40.60%的患者有弥散功能减退。本组患者中有40%以上表现限制性通气功能障碍，近半数出现弥散功能下降，5例表现为阻塞性通气功能障碍，10例肺功能正常。也有文献报道半数患者以弥散功能下降和阻塞性通气功能障碍为主要表现［15］。

肺泡灌洗液检测对COP 患者有重要评估价值。它通常显示所有细胞系（淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞）的增多，以淋巴细胞升高为主，CD4/CD8比值多降低［16］。本组患者BAL 检测结果提示不同比例的巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及少量鳞状上皮细胞，和/或纤毛柱状上皮细胞及炎细胞，未见癌细胞，病原学检测均阴性。

COP 影像学表现形态各异，双肺多发，病灶起伏，HRCT 对该病诊断意义较大，应作为常规。沈蕾蕾等总结［17］的影像学常见征象为：（1）实变影：最常见，约占60%～80%，可伴支气管充气征，多位于胸膜下及支气管周围。（2）磨玻璃样影：约占60%，两肺多见，形态各异，边界不清。（3）结节影：约占15%，一般为＜1 cm 小结节，可为单发或粟粒状分布。（4）肿块影：较结节影少见，多见肺叶外侧，可合并支气管充气征或空洞，孤立肿块影与肺癌鉴别困难。（5）带状影：宽细不一的线状或条索状影，多位于胸膜下或小叶周围型。少见征象为蜂窝肺或网格影、铺路石征。特殊征象有：（1）反晕征，指CT 图像上围绕肺结节或肿块的磨玻璃衰减区，尽管只有约五分之一的患者可见，但在CT 上诊断COP 具有相对特异性［18］。（2）游走性，是对COP 提示意义较大的特殊征象［3］，若患者临床症状无特异性且排除明确病因，抗生素治疗无效，而多次影像学提示病灶起伏则表明COP 可能性大。少部分患者可有支气管扩张、胸腔积液、纵膈淋巴结肿大及蜂窝肺等表现，林远生等研究认为COP 出现胸腔积液较SOP 少见，可用作临床鉴别参考因素之一［19］。本组患者中，斑片状磨玻璃影最常见，其次为结节影、肿块影等，部分患者伴随少量胸腔积液及纵膈淋巴结肿大，16 例患者病灶起伏的特点与游走性征象相符，多次复查CT比较病灶吸收情况，若提示病灶起伏的特点对本病的诊断及治疗有重大意义，在胸部影像上没有单一可靠的特征可以鉴别COP和SOP。经治疗后大部分病灶可吸收，但有少部分患者仍有实变或毛玻璃样残留，甚至出现纤维化改变［20］，这或许与治疗前的肺实变程度相关［21］。

COP 起病症状与肺炎相似，容易造成误诊误治，抗生素使用基本无效，同时，还需与细支气管肺泡癌、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、孤立性肺癌、原发肺低度恶性淋巴瘤、肺部良性肿块、结核球等鉴别［3］。COP 诊断需要依据典型的影像学特征和病理活检结果，并排除其他相关疾病。常用的病理活检方法有：电子支气管镜活检，CT引导下经皮穿刺，胸腔镜活检，但此为有创性操作，患者可接受程度不佳，而本身检查的阳性率不高，常用的电子支气管镜活检阳性率约为60%［22］，加之基层大多数医院缺乏准确有效的病理诊断，这对确诊增加了困难。对于有类似临床表现及影像学特征，抗生素使用无效，且排除明确病因时，应考虑到COP 可能。本组有40 例患者予激素治疗，疗效确切，但激素治疗剂量及持续时间尚无定论，常用推荐剂量为0.75～1.5 mg·（kg·d）-1，最初几天可予甲泼尼龙琥珀酸钠静滴治疗，也可口服泼尼松60 mg·d-1或0.5～1.0 mg·（kg·d）-1，此量用1～3 个月，见效后逐渐减量，持续时间推荐为12 个月，停药或减量过快有复发可能［3，23］，而双侧阴影、牵引性支气管扩张可能是复发的预测因素［23］。LAZOR R 等［24］认为复发不影响预后，长期激素治疗抑制复发似乎是不必要的，为避免激素不良反应，低剂量及短期治疗更为患者所接受。由于其免疫调节特性，某些大环内酯类抗生素似乎是COP 中一种很有前景的治疗选择，可选择单一疗法或与类固醇联合给药［25-26］，部分未治疗的患者可有自愈性［23］，有许多学者也报道了中药对COP有不错的临床疗效［27-28］。

综上所述，COP 发病率低，临床医师很少具备相关诊治的意识和实践经验，对于此类患者，应详细询问病史及仔细查体，尽可能完善HRCT、肺功能、肺泡灌洗等检查，条件允许时完善肺活检行病理检查，同时定期复查CT 及随访，以便于正确诊治该病。