叶酸代谢障碍联合同型半胱氨酸检测对不明原因复发性流产患者的临床意义

丁娇 杨琳 邵军晖

[摘要] 目的 探討叶酸代谢障碍联合同型半胱氨酸检测对不明原因复发性流产患者的临床意义，为临床治疗和预防提供参考依据。 方法 收集我院生殖中心自2018年1月～2020年1月收治的不明原因复发性流产（URSA）患者50例为研究对象，同期收集我院门诊非孕期育龄妇女，且没有不良妊娠史且至少有1次正常生育史的患者50例作为对照组，通过棉签搔刮口腔黏膜组织检测两组叶酸代谢障碍，同时收集两组人群的血清，检测同型半胱氨酸（Hcy）水平并分析高Hcy与妇女发生URSA的相关性。 结果 观察组叶酸代谢障碍遗传检验示高度风险15例（30%），中度风险25例（50%），低度风险3例（6%），未发现风险7例（14%）;对照组高度风险5例（10%），中度风险8例（16%），低度风险10例（20%），未发现风险27例（54%），差异有统计学意义（P<0.05）。观察组血清Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组的Hcy水平与叶酸代谢障碍遗传检验呈正相关（P<0.01），对照组Hcy水平与叶酸代谢障碍遗传检验无相关性（P>0.05）。 结论 通过检测叶酸代谢障碍及血清Hcy有助于URSA的诊断及预后的判断，叶酸代谢障碍遗传检验异常及高Hcy血症均是导致URSA发生的重要危险因素，在临床诊治中要加以关注。

[关键词] 叶酸代谢障碍;同型半胱氨酸;不明原因复发性流产

[Abstract] Objective To explore the clinical significance of folic acid metabolism disorder combined with homocysteine detection in patients with unexplained recurrent abortion，and to provide reference for clinical treatment and prevention. Methods A total of 50 patients with unexplained recurrent spontaneous abortion（URSA） admitted in our hospital's reproductive center from January 2018 to January 2020 were collected as research subjects. Fifty non-pregnant women of childbearing age who had no history of bad pregnancy and had at least one normal fertility history were used as the control group. The folic acid metabolism disorder in two groups was detected by scratching the oral mucosa tissue with cotton swabs. At the same time， serum of two groups was collected. The homocysteine（Hcy） levels were detected. And the correlation of high Hcy with URSA in women analyzed. Results The genetic test of folic acid metabolism disorder in the observation group showed 15 cases（30%） with high risk， 25 cases（50%） with moderate risk， 3 cases（6%） with low risk， and 7 cases（14%） with no risk. There were 5 cases of high risk（10%），8 cases of moderate risk（16%）， 10 cases of low risk（20%）， and 27 cases of no risk in the control group（54%）. The difference was significant（P<0.05）. The serum Hcy level in the observation group was higher than that in the control group， and the difference was significant（P<0.05）. The Hcy level in the observation group was positively correlated with the genetic test for folate metabolism disorders（P<0.01）. The Hcy level in the control group was not related to the genetic test for folic acid metabolism disorders（P>0.05）. Conclusion The detection of folic acid metabolism disorder and serum Hcy can contribute to the diagnosis and prognosis judgment of URSA. Abnormality of genetic test for folic acid metabolism disorder and hyper Hcyemia are important risk factors leading to the occurrence of URSA，and should be paid attention to in clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Folic acid metabolism disorder; Homocysteine; Unexplained recurrent spontaneous abortion

复发性流产（Recurrent spontaneous abortion，RSA），是指2次或2次以上连续发生的自然流产，发生率为5%，排除染色体异常、内分泌异常、免疫因素、感染因素和解剖因素等常见原因，仍有约50%RSA原因不明[1-2]。已有证据证明孕妇体内叶酸水平与妊娠结局有密切关系，叶酸缺乏可使胎盘早剥、子痫前期、复发性流产、神经管畸形等风险升高[3-4]。叶酸是同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）代谢过程中必需的辅助因子，其缺乏可以引起Hcy的代谢和排出异常，使血液中Hcy浓度升高，引起高Hcy血症[5]。高Hcy血症可能引起绒毛膜绒毛血管化不良，造成胚胎死亡，导致流产，还可能由于胎盘组织亚甲基四氢叶酸还原酶（Methy-lenetetrah-ydrofolate redu-ctase，MTHFR）活力缺乏，致使作为甲基间接供体的5-甲基四氢叶酸生成障碍，进一步影响嘧啶、嘌呤和核酸的代谢及脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）甲基化，使得胎儿发育必需的生物成分包括DNA和蛋白质的甲基化不足，从而导致流产[6-7]。随着国家二孩政策放开，RSA患者人数急剧上升，不仅给患者带来巨大的身心伤害，而且也是导致继发不孕的重要原因。目前国内外研究证明Hcy水平与不明原因复发性流产（Unexplained recurent spontaneous abortion，URSA）发生有着密切关系，而叶酸等缺乏可导致血Hcy浓度增加[8]。因此，本研究通过检测URSA患者叶酸代谢障碍及外周血Hcy，旨在探讨上述指标的检测对于URSA患者的意义，为RSA病因学防治、临床诊断和治療提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院生殖中心自2018年1月～2020年1月收治的URSA患者50例为研究对象，年龄22～45岁，平均（27.6±3.4）岁，观察组患者排除RSA病因清楚，如夫妇染色体异常、生殖系统畸形、感染、血型不合、内分泌失调、自身免疫疾病等;同期收集我院门诊非孕期育龄妇女，且没有不良妊娠史且至少有1次正常生育史的患者50例作为对照组，年龄23～45岁，平均（27.7±4.2）岁。所有研究对象均无全身性疾病，且肝肾功能正常。两组的年龄比较无统计学差异（P>0.05）。纳入标准：观察组患者均为复发性流产者，自然流产2次及以上[9];有生育需求者。排除标准：不良妊娠史者;明确导致复发性流产的其他因素者;内分泌失调者;感染性疾病者[10];血栓前状态者;自身免疫性疾病者。所有被检测者均知情同意，签署知情同意协议书。本研究经我院伦理学委员会批准同意。

1.2 方法

所有的被研究者用检测叶酸代谢障碍的专用材料搔刮口腔黏膜组织，同时采取外周静脉血5 mL，离心后吸取血浆，置于20℃冻存，待检。各项操作均严格按照试剂盒说明书进行。Hcy测定采用全自动生化仪，Hcy正常值参考范围为0～20.0 μmol/L。在本中心Hcy>7.8 μmol/L为高Hcy血症[11]。

1.3 观察指标

检测叶酸代谢障碍及Hcy水平并分析高Hcy与妇女发生URSA的相关性。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0统计学软件进行处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组叶酸代谢障碍遗传检验、Hcy水平比较

观察组叶酸代谢障碍遗传检验示高度风险15例（30%），中度风险25例（50%），低度风险3例（6%），未发现风险7例（14%）;对照组高度风险5例（10%），中度风险8例（16%），低度风险10例（20%），未发现风险27例（54%），差异有统计学意义（P<0.05）。观察组血清Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 叶酸代谢障碍遗传检验与Hcy水平的相关性

观察组的Hcy水平与叶酸代谢障碍遗传检验呈正相关（P<0.01），对照组 Hcy水平与叶酸代谢障碍遗传检验无相关性（P>0.05），见表2。

3 讨论

复发性流产临床比较常见，其病因复杂，临床上超过半数的患者并没有明确的流产原因，Hcy是近年来发现的一个可能参与复发性流产的因子。Hcy是甲硫氨酸代谢的一种中间体，参与甲基化及硫化等机体的多个代谢过程[12]。由于Hcy的代谢需要叶酸、维生素B6、B12等参与，叶酸、维生素类等营养物质是Hcy代谢的必需辅助因子，叶酸等缺乏可导致血液中Hcy浓度增加。叶酸代谢相关基因多态性影响叶酸代谢相关酶的合成及活性，使体内叶酸水平低下，Hcy浓度增加。高浓度Hcy具有损伤血管内皮细胞、促进血管平滑肌增生、影响脂质代谢、破坏机体凝血和纤溶系统平衡、影响甲基化反应、影响细胞发育分化功能等多种作用，从而导致流产的发生[13]。通过检测叶酸代谢障碍及Hcy，研究叶酸代谢障碍及Hcy水平与URSA的相关性，可以为临床URSA的病因学预防及治疗提供科学依据。

本研究结果显示，观察组叶酸代谢障碍遗传检验示高度风险15例（30%），中度风险25例（50%），低度风险3例（6%），未发现风险7例（14%）;对照组高度风险5例（10%），中度风险8例（16%），低度风险10例（20%），未发现风险27例（54%），差异有统计学意义（P<0.05）。观察组血清Hcy水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），且观察组的Hcy水平与叶酸代谢障碍遗传检验呈正相关（P<0.01），对照组 Hcy水平与叶酸代谢障碍遗传检验无相关性（P>0.05）。可见URSA患者，其Hcy水平、叶酸水平和正常孕妇有一定差异。患者可以进行正规叶酸干预，以改善分娩结局，从而提高预后。叶酸是现阶段广泛认可的治疗高Hcy的有效药物，经叶酸干预后，能够降低血浆Hcy浓度，还可以影响机体的趋化因子-1、白细胞介素-8水平，从而达到治疗的效果[14]。白诗雨等[15]研究复发性流产的诊疗方案，从多个角度进行该病症的发病诊断分析。马丽等[16]研究原因不明复发性流产患者相关基因的表达，从基因的角度对原因不明复发性流产的患者发病机制进行研究。熊雯等[17]探讨了复发性流产患者同型半胱氨酸（Hcy）、叶酸水平及叶酸干预对妊娠的影响，结果表明，这类患者体内的血清同型半胱氨酸水平较高，而叶酸水平较低，叶酸代谢相关基因异常率较高，可以通过改善叶酸的水平，改善分娩妊娠结局。本研究则从检测叶酸代谢障碍及血清Hcy方面进行分析，从而更好的为患者做出积极的诊断和治疗。

在备孕期间，服用0.4 mg叶酸，能够预防神经管畸形情况的发生，这也是多个国家广泛应用和借鉴的方法。孕妇缺乏叶酸，会引发胎儿神经管畸形，造成出生缺陷。叶酸代谢障碍对机体的影响较大，积极的干预十分必要。对于新生儿而言，胎儿的生长发育的重要标志是体重，可以反映胎儿的生长状况和营养状况，也决定了胎儿出生后的生长和发育情况以及婴儿的健康情况。营养过多、营养不足均会引发巨大儿、低体重儿的发生。对于存在叶酸代谢障碍风险的孕妇，通过叶酸干预，有利于改善其妊娠结局。孕妇在妊娠早期，体内叶酸水平过低，会引发低体重儿情况的发生，而且有效的叶酸干预可以改善妊娠母婴结局。

总之，通过检测叶酸代谢障碍及血清Hcy有助于URSA的诊断及预后的判断，叶酸代谢障碍遗传检验异常及高Hcy血症均是导致URSA发生的重要危险因素，在临床诊治中要加以关注。

[参考文献]

[1] 李树梅. 血清同型半胱氨酸和抗心磷脂抗体水平与复发性流产的关系分析[J]. 吉林医学，2019，40（6）：1253-1254.

[2] 刘志辉，冯书梅，周艳荷，等. 同型半胱氨酸与复发性流产的相关性及中药干预效果的研究[J]. 海峡药学，2019，31（3）：76-78.

[3] 李孟兰，林宁，石慧，等. 血浆同型半胱氨酸与先兆流产、复发性流产及继发性不孕的关系[J]. 中国医药导报，2018，15（33）：64-67.

[4] 周艳荷，刘志辉，冯书梅，等. 血清同型半胱氨酸水平与复发性流产发生的相关性研究[J]. 中国医药科学，2018， 8（22）：75-77.

[5] 何全利，刘伟，杨思伟，等. 不明原因复发性流产孕妇检测狼疮抗凝物质和同型半胱氨酸的意义[J]. 中国现代医学杂志，2018，28（27）：94-97.

[6] 高学娟，闫绍颖，段志芳. 中西医结合治疗对原因不明复发性流产血清同型半胱氨酸（Hcy）、抗心磷脂抗体（ACA）水平的影响[J]. 中华中医药学刊，2018，36（8）：2045-2048.

[7] 孙萍，宋佳卉，张文莉，等. 叶酸干预对复发性流产者血清同型半胱氨酸水平及妊娠结局的影响[J]. 宁夏医科大学学报，2017，39（10）：1207-1209.

[8] 赵宗霞，高燕，张建华，等. 同型半胱氨酸及抗凝血酶Ⅲ与复发性流产的相关性[J]. 中国优生与遗传杂志，2017， 25（10）：60-61.

[9] 朱莹莹，邓福珠，黄基伟. 同型半胱氨酸与复发性流产的相关性研究[J]. 中国实用医药，2017，12（8）：105-106.

[10] 馬丽，谢伟晗，刘梦雪. 女性不明原因复发性流产环境因素研究[J]. 实用妇科内分泌电子杂志，2019，6（23）：109-110.

[11] 王小杰，任红玲. 同型半胱氨酸及D-二聚体与复发性流产的关系[J]. 国际检验医学杂志，2016，37（14）：2007-2008.

[12] 李玲，余发琼，廖蓉. 叶酸干预对复发性流产患者同型半胱氨酸及叶酸水平的影响探讨[J]. 基层医学论坛，2016， 20（14）：1891-1892.

[13] 陆竹梅，孟晓红，邱小菊. 复发性流产患者血清同型半胱氨酸和抗心磷脂抗体水平的检测及临床意义[J]. 广东医学院学报，2015，33（3）：296-298.

[14] 陈跃. 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性检测对先兆流产孕妇的临床价值[J]. 浙江实用医学，2019，24（5）：333-334，350.

[15] 白诗雨，陈慧. 复发性流产的诊疗[J]. 中国医刊，2020， 55（3）：233-235，228.

[16] 马丽，张玉翠，庞慧贤. 原因不明复发性流产患者绒毛组织中脂氧素A4受体、脂联素受体的表达及意义[J]. 中国病案，2020，21（2）：90-93.

[17] 熊雯，谢聪，黄娟，等. 复发性流产患者叶酸代谢水平及叶酸干预对妊娠的影响研究[J]. 中国优生与遗传杂志，2016，24（1）：77-80.

（收稿日期：2020-02-24）