嗜酸细胞性胃肠炎27例临床病例分析

程玉，谭诗云，李明，马凤梅

（武汉大学人民医院 消化内科，湖北 武汉430060）

嗜酸细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是发生在消化道的一种罕见慢性病，其特征是胃肠道嗜酸性粒细胞（eosinophils，EOS）浸润，通常累及胃、小肠和结肠，可伴或不伴外周EOS 增多。导致这种疾病的潜在分子机制尚不清楚，但超敏反应似乎在其发病机制中起着重要作用[1]。EOS 浸润胃肠道的部位和深度不同，症状和临床表现会有所不同。实验室、影像学、腹水和内镜等检查可为EGE 确诊提供重要的依据。然而，EGE的诊断标准仍是通过对组织标本进行病理学检查，以寻找EOS 浸润的证据（EOS＞20 个/HP）。糖皮质激素是治疗EOS 的主要手段[2]。目前，关于EGE临床表现及病理组织学诊断缺乏特异性，EGE的诊断对临床医生及病理医生来说都是难点。现对本院确诊的27 例EGE 患者的临床资料进行回顾性分析，旨在提高对EGE 的认识水平和诊治能力。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年5月－2019年5月于武汉大学人民医院确诊的27 例EGE 患者的临床表现、实验室检查、超声检查、影像学检查、骨髓穿刺、消化道内镜检查、病理检查及治疗预后情况等资料，并对其进行随访。27 例EGE 患者中，男18 例，女9 例，男女比例2∶1；发病年龄9～82岁，平均（40.78±21.53）岁；＜18岁6例，≥18岁21例；来自城市19例，来自农村8例；腹痛24例（88.9%），腹泻14例（51.9%），恶心、呕吐9 例，腹胀3 例；血便3 例；有过敏史或变态反应性疾病4 例；有饮食因素诱因6 例；病程2 d～8年，中位病程6个月。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①存在胃肠道症状者；②胃肠道一个或多个部位EOS浸润（≥20个/HP）。排除标准：排除其他引起EOS浸润的疾病，包括肠结核、寄生虫病和肿瘤等。

1.3 EGE分型

根据浸润深度不同，EGE可分为黏膜型、肌型和浆膜型。①黏膜层：EOS浸润黏膜层和（或）黏膜水肿，无EOS 性腹水或黏膜外层浸润；②肌层：肌层EOS浸润，可有完全或不完全肠梗阻，且无嗜酸性腹水；③浆膜层：EOS浸润浆膜层，有嗜酸性腹水，也包括同时存在黏膜层、肌层和浆膜层受累者[3]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，计数资料用例（%）表示，正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，非正态分布的计量资料用中位数（M）表示，两组比较采用Mann-WhitneyU检验，多组比较采用Kruskal-WallisH检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验室检查

27 例EGE 患者外周血白细胞计数（4.18～32.28）×109/L，平均（10.92±6.19）×109/L，其中16 例（59.3%）升高；EOS 绝对值（0.00～24.98）×109/L，中位数1.16×109/L，其中17 例（63.0%）升高；EOS% 0.0%～77.4%，中位数11.0%，其中17 例（63.0%）升高；血红蛋白103.00～165.00 g/L，平均（133.74±18.52）g/L，其中7例（25.9%）降低；血小板计数（150.00～374.00）×109/L，平均（263.70±64.50）×109/L，其中4 例（14.8%）升高，白蛋白30.83～48.09 g/L，平均（40.81±4.25）g/L，其中9例（33.3%）降低；9 例行抗核抗体检测，其中弱阳性4例，阴性5例；18例行血沉检测，血沉增高3例；24例行超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reaction protein，hs-CRP）检测，7例升高；13例行血清免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE） 检查，8 例（61.5%）升高（23.10～12 100.00 IU/mL）；9 例行粪便培养，均未检测到寄生虫或其他病原菌；6例行食物不耐受检测，其中3例阳性，1例对鸡蛋过敏，1例对狗、牛奶过敏，1例对尘螨过敏。

2.2 腹水检查及腹水病理

14 例行超声检查，提示腹腔和（或）胸腔/盆腔积液9 例，肠系膜淋巴结肿大1 例，未见明显异常4例；超声检查中腹腔大量积液6 例，行腹腔穿刺术，腹水均为渗出液，常规提示4 例EOS 增多（10%～90%），其中1 例行6 次腹水检查，腹水EOS%依次为0.0%、0.0%、90.0%、85.0%、87.0%和73.0%；6 例行腹水病理检查，提示4例有大量EOS浸润。

2.3 影像学检查

2.3.1 CT 检查25 例行CT 检查。其中，消化道管壁增厚11 例，腹腔淋巴结肿大9 例，腹腔积液11 例，合并盆腔积液5 例，合并胸腔积液2例，腹膜增厚3 例，其他少见表现：1 例合并不完全性肠梗阻（位于空肠）；CT 正常8 例。腹部CT 示升结肠管壁增厚。见图1。

图1 腹部CT示升结肠管壁增厚（箭头所示）Fig.1 Abdominal CT showed thickening of ascending colon wall(arrow)

2.3.2 MRI 检查4 例行MRI 检查。病变位于空肠1 例（考虑炎性病变），直肠1 例（表现为管壁增厚）；腹腔和（或）盆腔积液2 例；腹腔淋巴结肿大1 例。

2.3.3 CTE 检查2 例行CT 小肠造影（CT enterography，CTE） 检查。1 例病变位于空肠、升结肠，提示消化管壁增厚、不完全性肠梗阻表现、盆腔腹腔积液；1 例病变位于空肠、直肠，提示空肠管壁增厚、直肠炎性病变。

2.3.4 PET-CT 检查1 例行PET-CT 检查，提示胃窦、十二指肠、小肠管壁增厚，考虑炎性病变可能。

2.4 内镜及病理检查

25 例行内镜及内镜下病理检查。其中，胃镜18例，肠镜15例，小肠镜2例。内镜下示病灶位于胃部11例，结直肠7例，十二指肠5例，回肠和（或）回肠末端2 例；其中，同时累及胃和结直肠5 例，同时累及胃和十二指肠3 例；2 例行小肠镜检查，提示病变部位均位于回肠。内镜下异常表现为：管壁充血或红斑共9 例、糜烂共8 例（其中合并充血及糜烂2例）、溃疡3例、息肉样隆起4例、黏膜粗糙或颗粒样变2 例、管腔狭窄1 例。典型组织病理表现见图2，典型内镜下表现见图3。

2.5 EGE分型

按EOS 浸润深度分型，黏膜型21 例（77.8%），肌层型2例（7.4%），浆膜型4例（14.8%）。2例肌层型判断依据为：1 例内镜下管腔狭窄、变形，活检提示EOS浸润；1例CT及CTE均提示不完全性肠梗阻。

图2 结肠黏膜组织病理学检查 （HE×400）Fig.2 Pathological examination of colonic mucosal tissue （HE×400）

图3 EGE内镜下所示Fig.3 The endoscopic findings of eosinophilic gastroenteritis

2.6 骨髓穿刺及病理

6 例行骨髓穿刺及病理检查，4 例骨髓细胞学提示EOS比例明显增加，骨髓病理提示EOS浸润。骨髓穿刺检查EOS 形态大致正常，均未见恶性血细胞增殖。

2.7 治疗及随访

27例EGE患者中，对4例有食物过敏或过敏史的患者行食物剔除治疗；接受激素治疗22例，平均3.5 d（1～12 d）后症状缓解，5 例未接受激素治疗，平均3.6 d（2～15 d）后症状缓解。截至2019年9月，随访时间为4～48 个月，失访5 例，复发6 例，复发患者中4 例为未服用激素仅对症支持治疗的患者；1例因高龄合并败血症而死亡。

2.8 治疗前后外周血EOS数值变化比较

根据患者性别、年龄、是否过敏、临床分型和激素治疗等因素进行分析，比较治疗前后EOS数值的变化。非参数检验结果提示：性别、年龄、过敏、临床分型与治疗前后EOS数值变化无关（P＞0.05）；激素治疗与治疗前后EOS 数值变化有关（P＜0.05）。见附表。

附表 治疗前后外周血EOS数值变化比较 （109/L，M）Attached table Comparison of EOS change in peripheral blood before and after treatment （109/L，M）

3 讨论

EGE是一种罕见且无法得到充分诊断的胃肠道炎性疾病。美国研究[4-5]显示，EGE 发病率为（8.4～28.0）/10万，男女发病率为2∶1，与本研究相符合。目前，EGE的发病机制尚不清楚，但炎症反应以及超敏反应途径仍可能是主因。有研究[6]显示，EGE合并过敏性疾病的儿童占52.0%，成人占41.8%，但本研究合并过敏性疾病患者仅占14.8%，可能是对过敏性疾病重视不足所致。此外，血清IgE和外周EOS增多在EGE 发病中也有着重要作用。本研究显示，EGE患者中EOS 升高17 例（63.0%），IgE 升高8 例（61.5%），与其他报道[7]类似。因此，对所有怀疑患有EGE的患者进行食物过敏评估很重要。

EGE的临床症状根据累及部位及浸润深度的不同而有所区别。浅表黏膜层受累时，临床表现常为腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及代谢不良综合征等类似肠炎表现和体重减轻等；累及肌层时，常导致胃肠道运动功能受损，表现为肠梗阻等；当累及浆膜层时，常有腹水发生[8]。本研究中，EGE患者主要症状以腹痛（88.9%）、腹泻（51.9%）为主。EGE 诊断应予以排除寄生虫感染，本研究中9例粪便培养均为阴性。由于临床表现的非特异性及缺乏明确的组织学定义，EGE的诊断对临床医生及病理医生来说都是难题。除胃肠道症状、实验室检查外，影像学检查、内镜检查及病理检查等其他证据也可为EGE 的诊断提供重要依据，这些辅助诊断对EGE的确诊有着重要意义。

行超声检查时，在浆膜层受累的EGE 患者中常检测到腹水[9]，腹水中EOS可波动较大，对大量腹水患者反复腹腔穿刺检测是有必要的。EGE影像学特征包括胃肠壁分层状增厚、弥漫性黏膜增厚、管腔狭窄、肠梗阻和腹腔积液等表现，可出现“轨道征”和“蜘蛛足”[10]，还可出现局部淋巴结肿大。本研究中，CT正常者为32.0%（8/25）、消化道管壁增厚为44.0%（11/25）、腹腔积液为44.0%（11/25）、腹腔淋巴结肿大为36.0%（9/25）、不完全性肠梗阻为4.0%（1/25），表明CT 对胃肠道黏膜管壁增厚、腹腔积液等表现有较好的显示作用，肠梗阻为EGE 少见的CT 下表现，但超过40.0%的EGE患者影像学检查可能无明显特异性。CT 虽可以显示胃肠道黏膜结节样变和不规则增厚，但尚缺乏明显特异性，这些表现在其他疾病如克罗恩病、淋巴瘤中也可见到[9]。

在骨髓活检细胞形态学检查中，EGE患者常伴有EOS增高，无恶性血细胞及原始细胞增殖，这是诊断EGE的重要证据。

内镜评估EGE 无明显特异性。最常见内镜下表现为管壁充血或红斑，其他非特异性表现为糜烂、溃疡、息肉样隆起、黏膜粗糙或颗粒样变、管腔狭窄等。本研究显示，管壁充血或红斑36.0%（9/25）、糜烂32.0%（8/25）、溃疡12.0%（3/25）和息肉样隆起16.0%（4/25），以红斑、糜烂为主要表现。有研究[11]发现，内镜下若有胃息肉样病变，仍有可能与EGE的慢性炎症相关，虽然EGE 内镜下表现常常类似于正常黏膜或与其他类型胃肠炎相似。还有研究[12]显示，在内镜下表现为正常黏膜的患者，行活检确诊为EGE的占一半以上。临床中，内镜下病理活检常发现大量EOS浸润，这种内镜下表现与病理活检不一致的原因，可能在于EOS浸润的片状特征和多数浸润上皮层，而内镜下黏膜外观可无明显异常。如果EOS浸润主要局限于黏膜下层或浆膜层，鉴于内镜活检的局限性，黏膜活检可能为阴性，许多EGE 有可能被漏诊[13]。本研究中，2例小肠镜确诊回肠病变的EGE患者，显示了小肠镜确诊小肠EGE病变的优势。因此，虽然内镜下EGE 部位常无明显特异性表现，但在高度疑诊为EGE 的患者中，组织活检对于EGE 确诊有重要的意义，必要时可进行多处、全层活检。

根据EOS浸润胃肠道部位不同可分为嗜酸细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE）和EGE。EOE仅表现为食管EOS浸润，在胃肠道其他部位无病理性EOS浸润；而EGE不论食道是否受累，均在胃肠道内发现病理性的致密性EOS浸润[14]。EOE内镜下主要表现为黏膜水肿、食管环、白斑样渗出、裂隙和食管狭窄；EOE 可与其他嗜酸细胞性胃肠疾病重叠。有报道[15]显示，62.0%嗜酸细胞性胃炎合并患有EOE，这可能与胃肠道组织中EOS 浸润增加或者与EOE 本身相关。本研究发现1 例EGE 合并食管EOS 浸润患者，其内镜下表现为食管典型白斑样渗出，病理活检提示EOS病理性增多。在儿童及成人EGE患者中，胃和十二指肠同时受累占30.0%，45.0%仅有胃受累，25.0%仅有十二指肠受累，28.0%有结肠受累[16]。本研究累及胃部44.0%（11/25）、结直肠28.0%（7/25）、十二指肠20.0%（5/25）、回肠和（或）回肠末端8.0%（2/25），同时累及胃和结直肠20.0%（5/25），同时累及胃和十二指肠12.0%（3/25）。另有研究[17]评估EGE患者的内镜下特征，显示十二指肠绒毛变平，通过组织病理确诊EGE。因此，当观察到十二指肠中绒毛变平时，通过活检对诊断EGE 有着重要作用，原因可能与EOS浸润引起炎性浸润有关。EGE在内镜下可无特定变化，但即使在正常部位取病理活检对确诊EGE也很重要。EGE分为黏膜型、肌层型、浆膜型。有研究[18]显示，EGE的发病机制涉及由内向外的途径，最初可能涉及黏膜，随着病情进展向更深层次浸润。本文为回顾性研究，浆膜层4 例，肌层2 例，可能有肌层和浆膜层浸润的EGE 患者未得到充分诊断，尚需进行更多前瞻性多中心研究。

为了避免特定的过敏原，饮食剔除治疗被视为药物治疗之前的初始治疗策略。在大多数EGE患者中，皮质类固醇是治疗的主要手段[19]，本研究糖皮质激素治疗率为81.5%（22/27），复发率为27.3%（6/22）。有研究[20]显示，外周EOS水平可能是诊断EGE患者复发的有效生物标志物，以达到缓解症状的目的。本研究发现，糖皮质激素治疗可明显降低EOS水平。故激素治疗可能有降低EGE复发风险的作用。

综上所述，对于长期无法解释的、尤其以腹痛、腹泻等慢性胃肠道症状就诊的患者，即使内镜下外观正常，也应对胃肠黏膜进行标准化的内镜检查和组织学评估，这对确诊EGE具有重要作用；同时影像学检查、腹水、骨髓穿刺及相关病理活检，对EGE确诊有一定辅助作用；糖皮质激素治疗在EGE患者的治疗中至关重要，糖皮质激素治疗较非糖皮质激素治疗使EOS下降更快，其可能有降低EGE复发风险的作用。