浅表食管癌及癌前病变内镜黏膜下剥离术后水平切缘阳性高危因素分析及随访研究*

郑家垚，林峥嵘，许炎钦，陈洋洋，郑晓玲，邓万银，钟世顺，郑金辉，梁玮

[福建医科大学省立临床医学院（福建省立医院）消化内镜中心，福建 福州350001]

食管癌患者的预后与肿瘤的分期密切相关。据报道[1-2]，早期食管癌外科手术后5年生存率达81.0%～90.0%，而中晚期患者5年生存率仅为6.0%～18.0%，可见早期治疗对于食管癌的重要性。传统外科手术治疗存在创伤较大、并发症多和住院时间长等问题，而有研究[3-5]表明，内镜治疗和外科手术对早期食管癌的疗效相当，且内镜下治疗安全性更高。目前，早期食管癌及癌前病变行内镜下微创治疗已成为首选治疗方式。

临床上，部分ESD术后病理标本存在切缘阳性的问题，切缘阳性中包括水平切缘阳性与垂直切缘阳性。既往大多将垂直切缘阳性与水平切缘阳性统一为切缘阳性进行分析，多认为切缘阳性与病灶浸润深度、病灶直径大小和环周面积等相关，而对于单纯水平切缘阳性的影响因素相关报道较少。本研究旨在探讨浅表食管癌及癌前病变ESD术后水平切缘阳性的影响因素，提高对食管ESD术后病理标本水平切缘阳性高危因素的认识，进一步降低ESD术后标本水平切缘阳性的发生率，并通过ESD术后随访，比较单纯水平切缘阳性与阴性患者的残留复发率情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月－2017年12月本院消化内镜中心行内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）的浅表食管癌及癌前病变患者的病例资料。最终186 例患者194 处病灶符合纳入标准。其中，男134例，女52例；年龄35～82岁，平均59.1岁，中位年龄60岁。水平切缘阳性37处，水平切缘阴性157 处。术后病理诊断低级别上皮内瘤变（lowgrade intraepithelial neoplasia，LGIN）49处、高级别上皮内瘤变（high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN）68 处、黏膜内癌56 处和黏膜下癌21 处。纳入标准：①ESD术后病理诊断为浅表食管癌或癌前病变；②均有内镜碘染资料；③所需临床及内镜资料完整。

1.2 器械设备

Olympus CV-290主机，Olympus CV-260SL主机，Olympus GIF-HQ290，Olympus GIF-Q260Z，副注水泵Olympus OFP，PW-5L雾状喷洒管，KD-650L Dual刀、COOK VIN-23 注射针、FD-411QR 热活检钳、HX-610-090 止血夹、CO2气泵、1.0%复方碘溶液、玻璃酸钠-美兰-生理盐水配液。

1.3 治疗过程

术前评估疑诊为早期食管癌者行ESD治疗，术后标本送病理科，术后标本用椭圆近似公式计算操作面积（病灶切除后的标本类似于椭圆），操作面积=（π×标本长径×标本短径）/4，以病理报告为准。通过回顾性分析ESD 操作图片及病理报告描述，判定ESD术前标记前有无碘染、病灶碘染不染区情况和术后创面环周范围。

1.4 术后随访

术后3、6 和12 个月复查胃镜，根据病理结果选择性复查胸部CT，若无异常此后每年复查1次胃镜，采用白光内镜、内镜窄带成像（narrow band imaging，NBI）观察ESD术后瘢痕处，必要时碘染，异常处行活检及病理诊断，在原切除病灶部位及周围1.0 cm内再次活检，病理诊断为癌或癌前病变则判定为残留复发。无本院内镜复查资料的患者通过电话随访，随访内容包括：是否生存、有无复查胃镜、ESD 术后复查胃镜次数、最近一次复查胃镜时间、胃镜检查结果、有无病灶残留及复发、是否接受进一步治疗（内镜、外科手术、放化疗）等。随访至2018年12月。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件对数据进行统计分析，食管ESD 术后病理标本水平切缘阳性影响因素采用Logistic 单因素分析，将上述分析中有统计学意义的相关因素进行二元Logistic 多因素回归分析。随访研究中，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病灶术后病理结果比较

水平切缘阳性组中，水平切缘为LGIN 累及病灶25 处（LGIN 8 处、HGIN 6 处、黏膜内癌8 处和黏膜下癌3 处），水平切缘为HGIN 累及病灶10 处（HGIN 2处、黏膜内癌5处和黏膜下癌3处），水平切缘为癌累及病灶2处（黏膜内癌2处）；水平切缘阴性组157处病灶中，LGIN 41 处、HGIN 60 处、黏膜内癌41处、黏膜下癌15处。见表1。

表1 两组病灶术后病理结果比较 处Table 1 Comparison of postoperative histopathology between the two groups n

2.2 术后标本水平切缘阳性影响因素分析

2.2.1 单因素分析为明确ESD 术后病理标本水平切缘阳性与患者年龄、性别、病灶位置、形态分型、环周大小、碘染不染区是否多发、ESD 术中标记前是否碘染、术后标本面积和病理级别等变量的关系，进行Logistic 单因素分析。结果显示：患者年龄、性别、病灶位置、形态分型、碘染不染区是否多发、病理级别与水平切缘阳性不相关，环周大小、ESD 术中标记前是否碘染、标本面积与水平切缘阳性相关。见表2。

2.2.2 水平切缘阳性影响因素的Logistic 多因素分析进一步将环周大小、ESD 术中标记前是否碘染、标本面积纳入变量进行Logistic 多因素分析。结果显示：ESD 术中标记前是否碘染和标本面积与水平切缘阳性相关。见表3。

2.3 随访结果

术后3个月内，因非治愈性切除而追加外科手术8例（6例切除食管未见癌浸润、淋巴结未见癌转移，1 例发现癌结节转移，1 例发现胃左动脉旁淋巴结癌转移），1例术后3个月内追加放化疗，1例术后半年因腹主动脉瘤破裂死亡，14 例随访健在但未复查胃镜，4 例失访，另排除选择保守治疗的低分化鳞癌1例、底切缘阳性1 例。最终156 例患者164 处病灶纳入ESD术后两组残留复发率的比较分析。其中，水平切缘阳性组30处、水平切缘阴性组134处，两组可能影响随访结果的因素中，病灶浸润深度（χ2=3.49，P=0.322）、随访时间[（19.4±11.0）和（20.9±10.5）个月，t=0.67，P=0.498]与随访次数[（2.4±1.1）和（2.6±1.4）次，t=0.83，P=0.407]比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。随访结果显示，164 处病灶中残留复发11 处，其中水平切缘阳性组中复发4 处，残留复发病灶活检病理诊断为LGIN 3 处、HGIN 1 处（平均随访20.9 个月和2.6 次），残留复发率为13.3%（4/30）；水平切阴性组中残留复发7 处，残留复发病灶活检病理诊断为LGIN 1 处、HGIN 5 处、癌1 处（平均随访19.4 个月和2.4 次），残留复发率为5.2%（7/134）。水平切缘阳性组残留复发率略高于阴性组，但两组比较，差异无统计学意义。见表4和5。

表2 浅表食管癌及癌前病变ESD术后水平切缘阳性影响因素的单因素分析Table 2 The univariate analysis of the factors influencing the positive horizontal margin of superficial esophageal cancer and precancerous lesions after ESD

表3 浅表食管癌及癌前病变ESD术后水平切缘阳性影响因素的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of the factors influencing the positive horizontal margin of superficial esophageal cancer and precancerous lesions after ESD

表4 残留复发患者的一般情况Table 4 Baseline demographic and clinical characteristics of patients with residual or local recurrence

表5 两组术后残留复发率比较 处（%）Table 5 Comparison of postoperative residual recurrence rate between the two groups n（%）

3 讨论

国家统计局数据显示，2015年食管癌高居中国恶性肿瘤死亡率第4 位，而福建省为5 个食管癌高发省份之一[6]。食管癌的高死亡率部分原因为多数患者发现时往往已发展至进展期，预后较差，而早期诊断和早期治疗可明显降低患者病死率及改善预后[7]。传统外科手术对早期食管癌的创伤较大，术后生活质量会受到影响，随着内镜技术的不断发展，内镜下治疗逐渐成为治疗早期食管癌和癌前病变的重要手段，ESD因能完整大块切除病灶、提供准确病理分期等优势，已成为早期食管癌及癌前病变首选的治疗方法[8-10]。

在临床工作中，食管ESD 术后病理标本评估时，部分标本存在切缘阳性的问题，包括垂直切缘阳性与水平切缘阳性。据文献[11-13]报道，食管ESD术后标本垂直切缘阳性率在1.8%～3.8%。垂直切缘与水平切缘的临床意义有一定差异，水平切缘阳性的残留病灶性质以癌前病变为主，癌发生率较小，而因ESD术为黏膜下剥离，垂直切缘阳性的残留病灶性质为癌。本研究中仅2处病灶出现术后标本垂直切缘阳性，发生率为0.9%（2/212），1 例早期食管癌病灶浸润至黏膜肌层，术后追加外科手术切除食管未见癌浸润，病理学检查示淋巴结未见癌转移，另1例浅表食管癌为高分化SM1癌，患者拒绝追加放化疗或手术，术后1年复查胃镜及胸部CT未见异常，术后30个月随访时存活。M3 期癌出现垂直切缘阳性，由于ESD 术为黏膜下剥离，理论上不应该出现垂直切缘阳性，其原因主要为：内镜下剥离深度不够，未紧贴固有肌层进行剥离。由于本研究垂直切缘阳性仅2处，故未进行垂直切缘阳性的高危因素分析。彭春艳等[11]研究结果显示，病变浸润深度为SM 期癌是早期食管癌ESD 术后标本垂直切缘阳性的独立危险因素。本研究中心垂直切缘阳性率较低的原因在于：大部分患者术前均通过超声内镜、放大电子染色内镜和胸部增强CT 等进行完整的综合评估，行内镜治疗黏膜下深浸润的患者较少，此外，本研究中心医师ESD操作经验丰富，每人每年ESD治疗数量均在150例以上。

据文献[13-16]报道，水平切缘阳性的发生率为4.7%～21.5%。水平切缘阳性发生率差异较大，原因为目前各研究的判定及纳入标准有所差异，有的研究将水平切缘为癌前病变及癌累及均认定为切缘阳性，而有的研究并未明确说明是否将癌前病变累及病灶判定为阳性。本研究通过将病理标本水平切缘性质为LGIN、HGIN及癌的病灶均认定为水平切缘阳性，发生率为19.1%，其中90.0%以上水平切缘阳性的性质为癌前病变。本研究通过单因素及多因素分析发现，水平切缘阳性与病理标本面积、ESD标记前是否碘染相关，对于较大面积的病灶，白光结合NBI有时难以整体性判断病灶边界，而ESD术前标记病灶是近距离操作的连续性过程，难以避免出现病灶标记不准确，导致水平切缘阳性发生；另外，对于大面积的病灶，内镜医师为尽可能保留正常食管黏膜、减少术后狭窄的风险，标记时又尽可能靠近病灶边缘，在一定程度上也会使得水平切缘阳性率增高。ESD 标记前碘染，可以对病灶不染区进行整体性观察，更准确地标记病灶，从而降低水平切缘阳性的发生率。有时碘染并不能完全明确病灶的边界，尤其对于大片多发不染区的病灶，此时应结合白光及窄带放大内镜（magnifying endoscopy with narrow-band imaging，ME-NBI）综 合评估病灶最严重处。因此，临床上对于大片多发不染区的病灶，内镜医师不会将整个病灶剥离，权衡利弊后，只会将内镜评估病灶最严重处（如癌及HGIN的区域）剥离，而周边评估为LGIN 的区域并不会一并剥离，这也可能导致术后水平切缘阳性及复查时术后瘢痕周围出现癌前病变，从而认定为残留复发。也有研究[11]认为，水平切缘阳性的高危因素与浸润深度相关。本研究并未得出此结论，其原因可能为：①部分研究将垂直切缘阳性与水平切缘阳性统一认定为切缘阳性进行分析，显然垂直切缘阳性与病灶浸润深度紧密相关，从而导致结论有所偏倚；②本研究切缘阳性的性质90.0%以上为癌前病变，一定程度上增加了癌前病变水平切缘阳性的比例，导致水平切缘阳性与浸润深度相关性降低；③不同研究的癌前病变、黏膜内癌、黏膜下癌的病灶性质比例有所不同，亦可能导致结果出现差异。

本研究随访过程中，除追加外科手术或放化疗的患者外，未追加外科手术的底切缘阳性1例、低分化癌1例，为减少影响水平切缘阳性以外的其他因素对残留复发率结果有影响，将非单纯水平切缘阳性的非治愈性切除病例排除在外。水平切缘阳性组与阴性组残留复发率比较，差异无统计学意义，但水平切缘阳性组的残留复发率还是略高于水平切缘阴性组。何度等[15]将食管ESD水平切缘阳性与垂直切缘阳性统一为切缘阳性进行分析，其中水平切缘阳性26 例，垂直切缘阳性2 例，水平切缘和垂直切缘同时阳性2 例，切缘阳性组与阴性组复发率分别为10.0%和12.0%，差异无统计学意义。本研究分析单纯水平切缘阳性与阴性病灶的残留复发率，排除了其他非治愈性切除的病灶，故难以与其他研究的残留复发率进行平行对比分析。本文两组残留复发率比较差异无统计学意义的原因可能为：①单纯水平切缘阳性的病理标本最边缘组织中含有肿瘤细胞，但小部分患者可能机体创面边缘无肿瘤细胞残留；②创面边缘电凝烧灼等热力学作用及创面愈合过程中的炎症反应，均可能损伤创面边缘残存的少许肿瘤细胞；③部分癌前病变亦存在逆转情况，尤其是LGIN。

本研究存在的问题：①为单中心回顾性研究，仍需多中心、大样本的前瞻性研究，分析水平切缘阳性的危险因素及残留复发率；②随访时间短，平均随访时间为19.7个月，且存在部分患者失访的情况，存在偏倚；③纳入水平切缘阳性的性质主要为癌前病变，真正意义上水平切缘为癌累及的病灶较少，对于水平切缘性质为癌的参考意义不足；④并非所有患者术后复查均行瘢痕周围活检，内镜医生在白光及NBI判断下若无异常，则无进一步碘染及活检，故可能存在漏诊的情况；⑤部分患者为外院复查内镜，电话随访其检查结果可能导致资料准确性受到一定影响。

综上所述，对于大面积、ESD标记前无碘染的病灶，食管ESD 术后病理标本水平切缘阳性发生率增高，故大面积早期食管癌及癌前病变在ESD术标记前行碘染可提高病灶标记的准确性。对于早期食管癌及癌前病变ESD术后标本单纯水平切缘阳性的患者，其残留复发率高于水平切缘阴性的患者，但两者比较，差异无统计学意义。对于单纯水平切缘阳性、切缘性质为癌前病变者，可内镜下密切随访观察，暂不追加二次治疗。