唑来膦酸与阿仑膦酸钠治疗骨质疏松性髋部骨折的临床疗效对比

龚杰 罗君

1 湖北医药学院附属随州医院检验科，湖北 随州 441300

2湖北医药学院附属随州医院医学康复科，湖北 随州 441300

随着老龄化社会的到来，骨质疏松已成为中老年常见疾病，其特征是骨强度降低、骨量减少、骨微结构损坏，容易自发骨质疏松性骨折[1]。老年骨质疏松性髋部骨折就是一种由骨质疏松引起的严重并发症，传统的手术治疗只能短期解决骨折问题，但远期问题如长期骨质疏松、假体周围骨组织稳定性差等尚待解决。在长期的术后康复治疗过程中患者服药依从性差，治疗效果欠佳，患者再发骨折的风险较高，严重影响生活质量，增加社会经济负担[2-3]。因此，如何增强患者术后骨质量，降低骨折风险，提高治疗依从性对老年患者骨折康复治疗意义重大。

双膦酸盐类药物是目前临床应用最为广泛骨吸收抑制剂，不同的双膦酸盐类药物效力不同，在临床上使用也有所差异[4]。阿仑膦酸钠和唑来膦酸在骨质疏松治疗的研究报道比较多见，但对于老年髋部骨折高代谢骨重建疾病报道较少。本研究的目的是探讨唑来膦酸和阿仑膦酸钠在治疗老年骨质疏松性髋部骨折术后的临床疗效和安全性对比，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

本研究为回顾性分析。通过查阅2016年1月至2017年10月在湖北医药学院附属随州医院骨科接受诊疗的老年骨质疏松性髋部骨折患者资料，随机筛选出接受阿仑膦酸钠治疗至少1年的30例患者作为对照组、接受唑来膦酸治疗至少1年的的35例患者作为观察组。

两组患者在性别、年龄、髋部骨密度值、骨代谢指标等方面差异无统计学意义(P>0.05)。所有患者均告知并签署知情同意书。病例纳入标准：(1)经影像学检查确诊为股骨颈骨折，给予全髋关节置换术并植入假体，年龄≥65岁；(2)均为自发性跌倒等低能量的脆性骨折；(3)骨密度(bone mineral density,BMD)测量值≤峰值2.5个标准差。病例排除标准：(1)伴有外伤、血液系统疾病、内分泌和骨代谢性疾病者，如骨髓增生性疾病、糖尿病和恶性肿瘤转移者；(2)肾功能不全者；(3)治疗期间未规律服药及失访者。

1.2 方法

两组患者均给予骨折术后康复和长期口服钙剂(钙尔奇，惠氏制药有限公司，600 mg/d)等基础治疗。对照组术后口服阿仑膦酸钠(福善美，默沙东制药有限公司，70 mg/周)。观察组给予静脉滴注唑来膦酸注射液(密固达，诺华制药有限公司，5 mg/100 mL，1次/年)。对患者进行骨质疏松健康教育，强调规律服药的重要性。随访1年后，观察两组临床疗效及相关指标的变化。

1.2.1临床疗效评价：用双能X线测定仪(美国HOLOGIC discovery A 型测定仪)检测患者治疗前和治疗12个月后髋部 (股骨颈、大粗隆、股骨干) BMD；应用视觉模拟疼痛评分(VAS)评价患者腰背疼痛程度，分值为0～10分，分值越高代表疼痛越严重。

1.2.2骨代谢指标测定：采用化学发光免疫法(罗氏COBAS601)检测患者治疗前和治疗12个月后血清I型前胶原氨基端前肽(PINP)和I型胶原羧基端肽(CTX)。

1.2.3不良反应监测：观察患者用药后的不良反应，主要包括发热、肌肉关节疼痛、胃肠道反应等。比较两组患者再发骨折情况。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者治疗前后VAS评分及股骨颈骨密度值比较

与治疗前比较，对照组和观察组的VAS评分明显下降，股骨颈骨密度值明显增加(P<0.05)。治疗后观察组的VAS评分明显低于同期对照组(P<0.05)，差异有统计学意义；治疗后两组骨密度值变化无明显差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后VAS评分与骨密度变化Table 1 Comparison of the VAS and BMD between the two groups before and after treatment

2.2 两组患者治疗前后骨代谢指标比较

与治疗前比较，对照组和观察组的血清PINP、CTX水平明显下降(P<0.05)。治疗后观察组血清CTX较对照组下降明显，差异有统计学意义(P<0.05)，血清PINP水平无明显差异(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后骨代谢标志物变化Table 2 Bone metabolism indicators before and after treatment between the two groups

2.3 两组患者不良反应及新发骨折比较

观察组治疗后出现发热3例，肌肉疼痛3例，药物不良反应发生率为17.14%；对照组发生胃肠道反应3例，发热3例，关节痛2例，药物不良反应发生率为26.67%，差异无统计学意义(χ2=0.867，P>0.05)，以上不良反应均予以对症处理后症状消失。截止治疗后12个月，两组均未见新发骨折。

3 讨论

骨质疏松性骨折的病理基础是骨质疏松，在术后应积极给予抗骨质疏松药物治疗，促进骨折愈合，预防再骨折。阿仑膦酸钠和唑来膦酸是目前应用最为广泛的可以提高骨密度、降低骨转换的双膦酸盐药物，但二者化学结构、药动力学、不良反应及适应症存在显著差异。结构方面，阿仑膦酸钠为含氮的双膦酸盐，而唑来膦酸在此基础上侧链有一个双氮咪唑环，抑制破骨细胞作用更强；在药动力学方面，阿仑膦酸钠为口服用药，口服生物利用度低。而唑来膦酸为静脉用药，生物利用度高，在静脉滴注后，能迅速与骨表面的羟磷灰石结合，从而使抑骨作用更强、更持久[5]；不良反应方面，阿仑膦酸钠主要是消化道反应，恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状，需要平卧，有反流性食管炎或食管疾病者、口服耐受性差的患者禁用。唑来膦酸的不良反应主要为寒战、发热、肌肉酸痛等流感样症状，一般可自行缓解或应用布洛芬可减轻症状，但快速滴注可引发肾毒性，肾功能衰竭者禁用。

骨折康复评定最直观的判断就是缓解疼痛，提升生活质量[6]。本研究结果显示治疗一年后，两组VAS评分有显著差异(P<0.05)，BMD无差异(P>0.05)。说明唑来膦酸缓解疼痛优于阿仑膦酸钠，但二者在提高髋部骨密度方面无明显差异。治疗后观察组较对照组CTX下降更为显著(P<0.05)，两组PINP下降无明显差异(P>0.05)。提示唑来膦酸是通过抑制骨吸收从而促进骨形成来改善患者的骨代谢状态。

关于双膦酸盐类药物提高骨密度的治疗效果以及用药周期，一直以来存在争议。赵蕾等[7]比较唑来膦酸与阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症疗效发现，在治疗24个月后，唑来膦酸组的腰椎、髋部骨密度增加量均比阿仑膦酸钠组显著提高。Al-Bogami等[8]对骨质疏松患者的三年随访发现，相对于接受阿仑膦酸钠治疗患者的腰椎骨密度增加3.6%，接受唑来膦酸治疗的患者腰椎骨密度可增加5.7%；而阿仑膦酸钠组患者髋部骨密度下降0.4%，唑来膦酸组总髋部骨密度上升0.8%。因此，双膦酸盐类药物的治疗初期(1～3年内)骨密度上升比较稳定，之后在2～3年提升达平台期，进入药物假期，用药3年以上治疗效果会有明显下降趋势。对于骨质疏松性骨折需长期服用双膦酸药物患者，应全面定期评估药物的收益和风险方可继续使用。

Lin等[9]对接受椎体成形术的骨质疏松性腰椎骨折患者进行回顾性研究，唑来膦酸组仅有4%的患者需要再次手术，而非唑来膦酸治疗组中13%的患者需要二次手术治疗，表明唑来膦酸输注后再次手术可能性低。Ding等[10]研究表明唑来膦酸能提高骨折手术愈合速度，降低相邻椎体压缩性骨折的再发率。另外，唑来膦酸对髋部骨折内植物也有正面作用。林华[11]报道，应用唑来膦酸可减少内固定周围骨量丢失，稳定内固定植入物，降低内固定松动概率，提高愈合速度。究其原因，一是唑来膦酸侧链有一个双氮咪唑环，抑制破骨细胞更强；二是静脉注射给药，生物利用度更高。

从药物成本-效果收益分析来看，唑来膦酸优于阿仑膦酸钠。每年用药成本方面，唑来膦酸注射剂比口服阿仑膦酸钠片高出29.41%。在收益方面，主要从患者临床疗效和依从性比较[12]。王文婕等[13]报道，在预防及治疗绝经后骨质疏松症方面，唑来膦酸和阿仑膦酸钠无明显区别。但在高骨转换率低能量的髋部骨折治疗中，术后康复是一个漫长的过程，而患者口服用药的依从性随着治疗时间的延长而逐渐下降，不仅再发骨折风险增加，相应的额外医疗费用也增加[14]。唑来膦酸每年一次的静脉输注，避免了依从性差的影响。日本的Moriwaki等[15]应用骨折风险预测工具(fracture risk assessment tool,FRAX)评价唑来膦酸和阿仑膦酸钠在日本女性骨质疏松人群中的药物效果和骨折发生概率，得出唑来膦酸更具成本效益优势的结论。

综上所述，对于髋部骨折的高风险老年人群而言，唑来膦酸比阿仑膦酸钠更具有治疗优势，其独特的一年一次静脉注射给药方式和稳定的抑制骨吸收的特性，能够提高患者服药依从性，降低骨痛和骨折发生率，在药物收益方面更佳，更容易被患者接受。