咪达唑仑联用地西泮控制复发性热性惊厥及再发预防的研究

余佳佳 陈利琴 陈泽杰

热性惊厥发作是幼儿惊厥发作最常见的类型，复发的风险总体为33%，其中50%的患儿至少复发一次[1]。复发率与风险因素的个体差异有关，也有报道指出临床治疗的用药对该病的复发有一定的影响[2-3]。有研究发现，多次复发性热性惊厥可能与语言发育和智力发育迟缓、运动功能降低、注意力缺陷以及多动障碍等有关[4-6]。此外，热性惊厥发作对孩子的心理有较大影响，不利于儿童的健康成长[7]。热性惊厥的治疗、间歇地西泮注射、配合连续地苯巴比妥和丙戊酸钠是预防复发的有效方法，然而这类药物的不良反应风险通常大于益处。但是，目前还没有预防复发性热性惊厥的临床指南。有研究指出，咪达唑仑控制婴幼儿热性惊厥的疗效与地西泮相当，并且联合地西泮治疗时可进一步改善药物的起效时间和控制效果[8-9]。但目前咪达唑仑联合地西泮对热性惊厥复发的影响尚不明确，且缺乏长期不良反应和患儿语言发育、智力发育、运动功能发育的影响观察。本研究对热性惊厥患儿根据年龄段进行分层研究发现，单剂量咪达唑仑联用地西泮治疗可以降低6个月～2岁年龄段热性惊厥患儿的惊厥复发率，不增加药物不良反应发生率，使患儿的语言发育和智力发育得到有效改善，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择自2017年1月至12月期间潮州市人民医院和梅州市人民医院儿科收治的84例热性惊厥患儿作为研究对象，根据随机数字表法分为观察组和对照组，每组42例。纳入标准：（1）年龄在6个月～6岁；（2）既往3或3次以上临床诊断的热性惊厥发作；（3）患儿家属签署知情同意书。排除标准：（1）既往有癫痫发作史或病史资料提示可能存在癫痫发作史；（2）合并中枢神经系统感染、出生创伤、创伤性脑损伤病史；（3）患儿发育迟缓；（4）既往惊厥发病有咪达唑仑和地西泮联合应用；（5）合并肝、肾功能异常；（6）研究期间出现不适合继续进行研究的情况；（7）药物禁忌证；（8）患儿家属要求退出。本研究得到了相关医学伦理委员会的审查并批准开展。

二、分组与干预

观察组患儿热性惊厥发作时采用咪达唑仑联合地西泮进行治疗。具体方法：单剂量咪达唑仑0.15 mg/kg，缓慢静脉推注，然后给予地西泮0.3 mg/kg，若惊厥症状无缓解则间隔15 min重复给药1次，并以咪达唑仑3～5 μg/(kg·min)静脉泵注，最大剂量不超过25 μg/(kg·min)。对照组给予地西泮0.3 mg/kg治疗，若惊厥症状无缓解则间隔15 min重复给药1次。

所有患儿在治疗期间做好充分的应急措施，出现呼吸抑制时予以气囊加压，必要时气管插管辅助通气，对病情不适合继续纳入研究的患儿应及时退出本研究。患儿出院后再次因热性惊厥入院时，维持入组时治疗方案进行治疗。

三、研究指标

1.一般病史资料：包括患儿年龄、性别、引起热性惊厥发作的最低温度、家族热性惊厥史、家族癫痫史、热性惊厥发作类型（简单：惊厥发作持续时间<15 min，全身性惊厥发作，24 h内发作1次；复杂：惊厥发作持续时间15 min，或24 h内发作2次或以上）。

2.热性惊厥复发情况：根据患儿年龄大小进行组内分层研究，分为6个月～2岁、2岁以上～6岁2个年龄段，患儿出院后进行为期2年的随访。记录患儿发热（从开始发烧至发烧消失）期间出现惊厥的情况。患儿出现惊厥后返回我科进行治疗，治疗方案按照入组时制定的治疗方案进行，病情控制后出院。

3.药物不良反应：记录每次治疗患儿药物治疗期间（开始用药至停药后1周内）的药物不良反应发生次数。不良反应包括明显的嗜睡、共济失调、易怒、流口水、失眠和皮疹。

4.患儿神经功能发育情况：比较患儿入组时（治疗前），以及治疗出院后第24个月时（治疗后）的语言发育商（development quotient，DQ）、贝利婴幼儿发展量表中的智力发育指数（mental development index，MDI）和运动发育指数（psychomotive development index，PDI）差异，满分均为100分，分数越高，发育越好[10-11]。

四、统计学分析

采用SPSS20.0统计学软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均值±标准差（Mean±SD）表示，采用两独立样本t检验，等级资料采用Mann-Whitney Test检验，以P<0.05表示差异有统计意义。

结果

一、2组患儿一般情况和病史资料比较

2组患儿在年龄段分布、平均年龄、性别、发作时最低体温、家族热性惊厥史、家族癫痫史、热性惊厥发作类型上差异无统计学意义（P>0.05，表1）。

二、2组患儿热性惊厥复发率及药物不良反应比较

观察组6个月～2岁年龄段患儿的热性惊厥复发率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），2组2岁以上～6岁年龄段患儿的热性惊厥复发率差异无统计学意义（P>0.05），观察组总的热性惊厥复发率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。2组患儿在不同年龄段以及总的不良反应发生率上差异均无统计学意义（P>0.05）。具体信息见表2。

三、2组患儿神经功能发育情况比较

在6个月～2岁年龄段患儿中，入组时DQ、MDI、PDI差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组患儿在DQ、MDI评分上优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但PDI差异无统计学意义（P>0.05）。在2岁以上～6岁年龄段患儿中，入组前、治疗后DQ、MDI、PDI差异均无统计学意义（P>0.05）。具体信息见表3。

表1 2组患儿一般情况和病史资料比较

表2 2组患儿热性惊厥复发率及药物不良反应比较[例（%）]

表3 2组患儿治疗前后神经功能发育情况比较

讨论

热性惊厥是小儿较为常见的急症，严重时可致残、致死，高发年龄段是6个月～6岁[1-2,12]。研究指出，高热惊厥的发病率约为2%～4%，可以表现为单纯性发作和复发性发作，与患儿的个体差异（家族史、体制）等存在较大的相关性[13-14]。由于大脑在出生后尚未发育成熟，在患儿2岁时髓鞘才完全形成，是中枢神经系统兴奋-抑制平衡的重要解剖基础[15-16]。多次复发性热性惊厥对婴幼儿大脑神经网络发育、语言发育和智力发育迟缓、运动功能降低，以及注意力缺陷、多动障碍等有重要影响[4-6]。

对于热性惊厥的治疗，咪达唑仑与地西泮的临床效益已经得到了研究证实，本研究在既往研究的基础上，进一步发现，咪达唑仑联用地西泮治疗较为适合6个月～2岁年龄段婴幼儿，显著降低6个月～2岁年龄段热性惊厥患儿的惊厥复发率，并且患儿的语言发育和智力发育得到有效改善。究其机制，惊厥发作时大脑温度升高，对神经元温度相关离子通道有重要影响，会引起脑水肿、诱导产生碱中毒等病理生理学改变，对神经网络的稳定产生不良影响[13,17-18]。本研究咪达唑仑联用地西泮治疗降低了婴幼儿大脑发育成熟前热性惊厥的复发，减少了惊厥发作给未发育成熟大脑带来的打击，对于6个月～2岁年龄段儿童治疗效果较为显著，但对于2岁以上～6岁年龄段儿童并未带来明显的临床效益。对于这一现象，笔者认为很可能与年龄段差异儿童脑神经发育有关，2岁以前儿童脑皮层神经纤维鞘尚未成熟，高热惊厥导致的高代谢对神经元的损伤更严重，因此更易引起热性惊厥复发。同时，笔者也注意到，虽然联合用药未显著增加药物的不良反应，但是联合用药组不良反应发生率相比有增高，而且本研究中所统计的不良反应是用药期间的嗜睡、共济失调、易怒、流口水、失眠和皮疹等症状，均为药物使用后短时间内可出现的不良反应症状，因此尚不能否认多次药物联合应用对神经系统产生的长期潜在影响。

综上所述，本研究确定了咪达唑仑联用地西泮治疗对热性惊厥临床效益，认为联合用药对6个月～2岁年龄段热性惊厥患儿的临床效益更大，对2岁以上～6岁年龄段热性惊厥患儿的临床效益还有待进一步研究。