右美托咪定对老年人术后认知功能的影响机制研究

何彦妮　鱼靖涵

【关键词】   右美托咪定;认知功能;老年人

1右美托咪定的药理作用

右美托咪定是一种α2肾上腺受体激动剂，它对α1、α2受体的选择性为1∶1620，由此可见其对α2受体具有非常高的选择性[1]。α2肾上腺受体主要有α2A、α2B及 α2C三个亚型。其中具有降低交感神经兴奋性，发挥镇静镇痛作用的受体主要是α2A受体。α2B受体主要起到抑制寒战和血管舒缩活动的作用。α2C受体参与认知、肾上腺髓质分泌活动[3，4]。α2A、α2B及α2C受体共同具有的作用是抑制去甲肾上腺素的分泌，这种作用与右美托咪定的镇痛镇静作用是密不可分的。研究发现，右美托咪定与α2C受体结合在调节术后认知功能障碍与减少术后谵妄的发生率方面起作用[3，4]。

2右美托咪定对老年人术后认知功能影响的相关机制

2.1减少炎症因子分泌

约有20%～50%的术后患者可发生POCD，其中老年人同时合并有基础疾病的尤其是心力衰竭和心脑血管疾病患者对手术和麻醉的耐受性差，术后POCD患病率较高。现在越来越多的研究证明，右美托咪定可对POCD起到预防的作用，这种预防作用可能主要与减少炎症因子的分泌，从而发挥的抗炎作用有关[5]。有学者发现，右美托咪定除了具有较强的镇静和镇痛作用之外，还可以较大程度的影响神经炎症反应的进展[6]。Wang等[7]发现，应用右美托咪定组小鼠模型，术后cAMP 应答元件结合蛋白磷酸化水平和蛋白激酶A恢复表达，通过神经元内p38MAPK 通路促进术后7d的神经发生，降低了炎症因子的表达水平，改善了术后的记忆水平。有研究表明，在老年腹腔镜胆囊切除术后，右美托咪定组与对照组相比血浆中多种炎症因子水平均低，如CR和IL-1β等[8]。

2.2对抗氧化应激作用减轻损伤

在氧化应激过程中一氧化氮（nitric oxide，NO）起到了重要的作用，一氧化氮合成酶（ nitric oxide synthase，NOS） 主要负责诱导机体中NO的合成，NOS主要有神经型NOS、内皮型NOS和诱导性NOS三种，其中诱导型NOS仅在氧化应激等病理条件下产生，但神经型NOS和诱导型NOS均具有神经毒性，而内皮型NOS可以对脑神经起到一定的保护作用[11]。有研究表明，右美托咪定对POCD的预防作用与其的抗氧化应激作用相关，右美托咪定可以明显的降低诱导型NOS的活性，并同时对内皮型NOS的表达起到一定的正向促进作用[10]。Sugita等[11]研究发现，在应用了右美托咪定后诱导型NOS活性明显下降。

在细胞缺血缺氧时，细胞内的线粒体会出现功能障碍，其的能量代谢会发生问题，进而ATP合成下降，Na+，K+-ATP酶功能下降，致使Na+在细胞内蓄积，细胞内晶体渗透压升高，水分进入细胞内，细胞肿胀破裂。同时K+水平的变化会激活细胞上的Ca2+通道，造成Ca2+的内流，内流的Ca2+再进入到线粒体内，造成细胞的钙超载，促进大量自由基和一氧化氮的生成，从而介导氧化和氧化应激反应。有学者成功的使用氯化钴建立出缺氧性神经元模型，研究表明，右美托咪定处理组的神经元还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶蛋白表达水平和活性降低[9]。根据研究显示，可以推测右美托咪定可以抑制氯化钴所诱导的线粒体凋亡进程，可以预防细胞内Ca2+蓄积过多、钙超载的发生，从而减轻氧化应激。

从以上可以得出，右美托咪定可以通过抑制氧化应激反应通路中的某些酶来发挥抗氧化应激作用从而预防POCD。

2.3降低脑损伤标志物水平

S100β蛋白又叫中枢神经特异蛋白，也有学者将其描述为脑的“C反应蛋白”。当患者脑组织受损时S100β可从细胞内渗出进入脑脊液，同时由于机体的血脑屏障受到损伤，S100β可以通过受损的组织进入患者的血液循环，从而造成S100β蛋白在血液中的浓度较正常值增高。因此，可以将S100β蛋白作为脑损伤的生物标志物。有学者研究表明，在颅内动脉瘤手术中由于对动脉瘤进行夹闭所导致的脑缺血过程中，患者血清的S100蛋白水平有所上升，但右美托咪定可以减轻上升的水平，这提示其在一定程度上对脑出血具有保护作用，改善患者术后认知[2]。

神经元特异性烯醇化酶也是用于反映脑组织缺血缺氧性损伤的一种脑损伤标志物。使用右美托咪定可以降低脑缺血患者血清中神经元特异性烯醇化酶的水平，这提示右美托咪定可能可以有效地减轻神经元缺氧缺血性的损害，起到保护脑组织的作用[13]。

2.4減少神经细胞调亡

有学者研究发现，右美托咪定对POCD的预防作用，可能与其抑制细胞调亡相关。右美托咪定可以通过抑制介导正常细胞之间信号传递通路中的某些蛋白成分从而抑制中枢神经系统神经细胞的调亡，进而起到了神经保护作用。研究显示，右美托咪定的抗神经细胞调亡作用可能是因其影响了缝隙连接蛋白32的功能。缝隙连接蛋白是细胞之间信号传递通路中的重要成分，其中调亡信息的传导就与之有关，通过使用相应的阻滞剂可以较好地阻断调亡信号的下传[14]。也有学者对动物模型进行研究发现，大鼠麻醉后，给予不同剂量的右美托咪定，可以观察到大鼠的神经元调亡减少，大鼠的认知得到改善，并且这种减少与所输注的右美托咪定的剂量相关，且呈剂量依赖性[12]。

3总结

POCD是一种常见于老年病人的中枢神经损伤，临床工作中对即可以起到中枢神经系统保护作用，同时又具备抗炎作用的药物十分需求。右美托咪定作为高度选择性α2受体激动剂除了具备镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感神经、减少麻醉药物的使用外，近研究发现，其还可以通过多机制、多路径减少降低术后POCD的发生率。是近期研究众多的一种麻醉辅助用药，在老年人手术麻醉中有很好的应用前景。

【参考文献】

[1]Ruscheweyh R， Sandkuhler J. Differential actions of spinal analgesics on mono-versus polysynaptic adelta-fibre-evokedifield potentials in superficial spinal dorsal horn in vitro[J]. Pain， 2000， 88（1）：97-108.

[2]宋直雷，孟凡民，张加强.右美托咪定在颅内动脉瘤手术中的脑保护作用[J].中华实用诊断与治疗杂志，2013，27（9）：859-861.

[3]Prommer E.Dexmedetomidine： Does it Have Potential in Palliative Medicine[J].Am J Hosp Palliat Care，2011，28（ 4） ： 276-283.

[4]Takada K，Clark DJ，Davies MF，etal.Meperidine exerts agonist activity at the alpha （ 2B） -adrenoceptor subtype[J].Anesthesiology，2002，96（ 6） ： 1420-1426.

[5]Xu HY，Fu GH，Wu GS.Effect of dexmedetomidine-induced anesthesia on the postoperative cognitive function of elder patients after laparoscopic ovarian cystectomy[J].Saudi J Biol Sci，2017， 24（ 8） ： 1771-1775.

[6]张韫辉，高金贵，张山.右美托咪定对颅脑损伤患者全麻下开颅术时的脑保护作用[J].中华麻醉学杂志，2015，35 （ 1 ） ： 30-32.

[7]Wang WX，Wu Q，Liang SS，et al.Dexmedetomidine promotes the recovery of neurogenesis in aged mouse with postoperative cognitive dysfunction[J].Neurosci Lett，2018，677： 110-116.

[8]Yuhong L I Rui H E，Chen S，et al.Effect of dexmedetomidine on early postoperative cognitive dysfunction and peri-operative inflflammation in elderly patients undergoing laparoscopic cholecystectomy[J]. Experimental & Therapeutic Medicine，2015，10（5）：1635-1642.

[9]Chen XH，Chen DT，Huang XM，et al. Dexmedetomidine protects against chemical hypoxia-induced neurotoxicity in differentiated PC12 cells via inhibition of NADPH oxidase 2-mediated oxidative stress[J]，Neurotox Res，2019，35（ 1） ： 139-149.

[10]Erer D，Ozer A，Arslan M，et al.The protective effects of dexmedetomidine on liver injury-induced myocardial ischemia reperfusion[J].Bratisl Lek Listy，2014，115（ 7） ： 422-426.

[11]Sugita S，Okabe T，Sakamoto A.Continuous infusion of dexmedetomidine improves renal ischemia-reperfusion injury in rat kidney[J].J Nippon Med Sch，2013，80（ 2） ： 131-139.

[12]Chen Y，Zhang X，Zhang B，et al.Dexmedetomidine reduces the neuronal apoptosis related to cardiopulmonary bypass by inhibiting activation of the JAK2-STAT3 pathway[J].Drug Des Devel Ther，2017，11： 2787-2799.

[13]陳晓梅，陈广福.右美托咪定对颅内肿瘤手术患者血流动力学的影响及脑保护作用[J].临床麻醉学杂志，2015，31（ 1） ：15-17.

[14]Luo C，Yuan D，Yao W，et al.Dexmedetomidine protects against apoptosis induced by hypoxia / reoxygenation through the inhibition of gap junctions in NRK-52E cells[J].Life Sci，2015，122： 72-77.

第一作者：何彦妮。

通讯作者：鱼靖涵