混合性嗜铬细胞瘤临床病理分析

陈滔 周伟 梁津杰

【摘要】 目的：探讨混合性嗜铬细胞瘤（composite pheochromocytoma）的临床病理特点、免疫表型及其鉴别诊断和预后，提高对混合性嗜铬细胞瘤的诊治水平。方法：对3例混合性嗜铬细胞瘤行HE及免疫组织化学染色，结合文献分析其临床表现、病理学形态及免疫表型，观察分析其治疗及预后。结果：3例混合性嗜铬细胞瘤患者1例为男性，2例为女性，发病年龄52～55岁。镜下肿瘤均由两种成分构成，一种为肿瘤细胞胞浆嗜碱性，核略呈空泡样，核仁明显，呈器官样排列;另一种为束状排列的施旺细胞背景下，少量胞浆丰富、嗜酸性的神经节样细胞散在分布。免疫组化显示前一种成分CgA、Syn强阳性，后一种成分NF、S100强阳性。结论：混合性嗜铬细胞瘤临床罕见，明确诊断必须依靠病理学检查，因生物学行为的不确定性，术后需坚持随访。

【关键词】 混合性嗜铬细胞瘤 临床病理特征 免疫表型 鉴别诊断

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.19.036 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2020）19-00-04

Clinicopathological Analysis of Composite Pheochromocytoma/CHEN Tao， ZHOU Wei， LIANG Jinjie. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（19）： -92

[Abstract] Objective： To study the clinicopathologic features， differential diagnosis， immunophenotype and prognosisof composite pheochromocytoma and promote the diagnosis and treatment. Method： Adopting HE staining and immunohistochemical staining， the clinical festure， histological features and immunohistochemical expression of the tumor were analyzed among the 3 cases. Result： Three cases of composite pheochromocytoma were one male and two females， the age were 52-55. Microscopically， the tumor tissues were composed of two components：one type of tumor cells were arranged in nests with a predominant Zellballen pattern， basophilic cytoplasm， vesicular nucleus and prominent nucleoli. The other pattern consisted of ganglion cells embedded in the Schwann cell. The tumor cells of the former areas were strongly positive for CgA and Syn， and the latter areas were positive for NF and S100. Conclusion： Composite pheochromocytoma is rare. Histological examinationis the only diagnostic method. It was difficult to predict the biologic behavior of composite tumors. Therefore， postoperative follow-up is required.

[Key words] Composite pheochromocytoma Clinicopathologic features Immunophenotype Differential diagnosis

First-authors address： Jiangmen Hospital Affiliated to Sun Yat-Sen University， Jiangmen 529030， China

混合性嗜铬细胞瘤（composite pheochromocytoma）又称复合性或混合性肾上腺髓质肿瘤或副神经节瘤，其典型特征是嗜铬细胞瘤或副神经节瘤与节细胞神经瘤、节细胞神经母细胞瘤、神经母细胞瘤、周围神经鞘膜瘤或其他类型的神经内分泌癌相混合，是一种罕见的肿瘤，占嗜铬细胞瘤的比例不到3%[1]。本文收集3例混合性嗜铬细胞瘤进行观察分析，结合文献复习，探讨其临床病理特征、免疫表型特点、鉴别诊断及預后，以进一步提高对该肿瘤的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集广东省江门市中心医院2012年1月-2016年12月经手术切除、病理确诊的3例混合性嗜铬细胞瘤。

病例1，女，53岁，患者10余天前无明显诱因出现左上腹不适，伴嗳气、反酸、头晕、乏力，体重下降约10余斤，遂到当地医院就诊，外院腹部B超示左上腹混合性包块，为求进一步治疗来笔者所在医院，血清学未见异常，腹部、盆腔CT左侧上腹部可见巨大软组织肿块影，大小约

16.8 cm×13.1 cm×15.1 cm，边界尚清晰，内部密度不均匀，并见多个分隔，增强扫描呈明显不均匀强化;肿块与周围结构分界欠清晰;提示左上腹巨大占位病变，考虑腹膜后来源恶性肿瘤可能。

病例2，男，55岁，患者体检时发现血压升高，最高170/120 mm Hg，无头晕、头痛，间断服药治疗，外院做腹部彩超示右肾上腺肿瘤，血压控制欠理想，为求进一步治疗来本院，血清学检查：血管紧张素76.96 pg/ml，卧位血醛固酮19.44 ng/dl。双肾、肾上腺CT提示右侧肾上腺占位。

病例3，女，52岁，患者2年前体检发现血压升高，最高180/110 mm Hg，间伴头晕、头痛，不规则药物治疗，血压控制欠理想，1月前外院做腹部CT示右肾上腺肿瘤，为求进一步治疗来笔者所在医院，血清学检查：A-1[血浆肾素（卧位）]8.13 ng/ml/h，A-2[血管紧张素-Ⅱ（卧位）]270.23 pg/ml，B-ALD[血醛固酮（卧位）]20.19 ng/dl，Cor 4PM[（皮质醇）]695.61 nmol/L;双肾CT示右侧肾上腺肿块，考虑嗜铬细胞瘤。

1.2 方法

所有手术切除标本均经10%中性福尔马林固定，常规取材、制片、HE染色，光镜观察。免疫组化染色应用LDP法（EnVision两步法），抗体包括S100、HHF35、Ki67、NF、GFAP、CgA、Syn、Melan-A、EMA，均购自北京中衫金桥公司，均设阴、阳性对照。

1.3 结果判读

EMA阳性为细胞浆/膜着色，HHF35、NF、GFAP、CgA、Syn、Melan-A阳性为细胞质着色，S100阳性为细胞核/细胞质着色，Ki67阳性为细胞核着色。

2 结果

病理诊断为混合性嗜铬细胞瘤（嗜铬细胞瘤+节细胞神经瘤）。

2.1 眼观

病例1，肿瘤组织一块大小15 cm×14.5 cm×11.5 cm，切面多房，壁厚0.2～2.5 cm，内充血性液体及淡黄坏死样物，增厚区13 cm×12 cm×2.5 cm，灰黄暗红色，部分呈鱼肉样。病例2，组织一块大小8 cm×4.5 cm×4 cm，切面见一个结节大小4.2 cm×3 cm×3 cm，灰白灰红，周边见少量肾上腺组织。病例3，组织一块大小6 cm×6 cm×4 cm，切面见一个大小6 cm×

4 cm×4 cm的肿物，界清，灰白灰红，部分黏液变，周围见橙黄色的肾上腺组织。

2.2 镜检

3例肿瘤组织均由两种成分构成（图1），一种成分肿瘤细胞胞浆丰富、嗜碱性，核略呈空泡样，核仁明显，可见奇异核，排列呈巢状或腺泡状（图2），其间血管丰富;另一种成分肿瘤细胞呈梭形，部分核呈鱼钩样，排列呈束状，其间可见少量胞浆丰富、嗜酸性的神经节样细胞散在分布（图3），其中2例肿瘤组织旁可见残留的肾上腺组织。

2.3 免疫表型

3例肿瘤嗜铬细胞瘤区域均见CgA、Syn强阳性（图4），S100支持细胞阳性（图5A），HHF35、NF、GFAP、Melan-A、EMA均阴性;节细胞神经瘤区域见NF、S100（图5B）均强阳性，HHF35、Melan-A、EMA均阴性，其中神经节细胞CgA、Syn、GFAP均弱阳性或阴性;两区域的肿瘤组织Ki67增殖指数低（其中2例Ki67为1%，另1例Ki67为3%）。

2.4 随访

本文3例混合性嗜铬细胞瘤手术完整切除后随访均未见复发及转移（病例1及病例2随访至今，病例3随访3年后失访）。

3 讨论

3.1 临床特点

混合性嗜铬细胞瘤由嗜铬细胞瘤和其他神经源性的肿瘤成分组成，是一种罕见肿瘤，患者年龄5～82岁（中位年龄51.5岁），大部分（>92%）位于肾上腺，稍偏向右侧肾上腺[2]，少数发生在肾上腺外，包括腹膜后、膀胱、马尾、胰腺。本文3例混合性嗜铬细胞瘤均由嗜铬细胞瘤和节细胞神经瘤组成，2例发生在肾上腺，且均为右侧肾上腺，1例发生在腹膜后，发病年龄均与前述文献报道相符。

嗜铬细胞瘤和节细胞神经瘤组成的混合性肿瘤可以显示出与肿瘤任一成分相关的激素分泌过度的症状[3]。与普通嗜铬细胞瘤类似，临床上大部分混合性嗜铬细胞瘤都是功能性的，常伴有头痛、心悸和大汗的症状，因儿茶酚胺或促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）或其代谢产物等水平升高，62%的患者出现持续性或阵发性高血压[4]。少数患者可出现水样腹泻、低钾血症及胃酸缺乏综合征，这与血管活性肠肽（VIP）分泌增加相关[5]。本文3例患者中其中2例出现高血压症状，另1例无高血压，并且血清学未见异常。对于这种现象有一种假设是临床症状可能与肿瘤中两种成分的比例相关，邻近节细胞神经瘤成分中的神经节细胞对嗜铬细胞瘤细胞可能有自动调节作用[3，5]。

3.2 发病机制

胚胎学上，嗜铬细胞瘤的嗜铬细胞和节细胞神经瘤的神经节细胞均来源于神经嵴细胞，这些神经嵴细胞从腹侧迁移到皮质原基，然后分化产生交感神经节和肾上腺髓质的细胞成分。任何迁移障碍或神经嵴细胞发育不良均可能导致混合瘤的发生[6-7]。另外在20世紀末嗜铬细胞瘤被称为“10%肿瘤”，最初认为只有10%的病例是由遗传突变引起的，但之后学者们在数个其他易感基因中发现了突变，使与遗传相关病例的比例上升到大约40%，这些突变会影响16个基因，包括RET原癌基因、von Hippel-Lindau疾病抑癌基因（VHL）、1型神经纤维瘤病抑癌基因（NF1）、编码琥珀酸脱氢酶亚基聚合体的基因（SDHA，SDHB，SDHC，SDHD，SDHAF2）、TMEM127、MYC相关因子X（MAX）、MEN1、KIF1β、EGLN1、EGLN2、FH和MDH2[8-10]。那么这些基因是否与混合性嗜铬细胞瘤相关呢，学者发现混合性嗜铬细胞瘤也与MEN2、VHL和NF1相关[11-12]。

3.3 组织学特点与免疫表型

混合性嗜铬细胞瘤每种成分的组织学形态及免疫表型均与它们正常对应部分或同一类型的纯肿瘤相似，因此肿瘤中复合性成分的不同，组织学形态和免疫表型也不尽相同。本文3例混合性嗜铬细胞瘤具有嗜铬细胞瘤的形态区域及节细胞神经瘤的形态区域，嗜铬细胞瘤区域Syn、CgA强阳性，神经节细胞弱阳性，NF示神经节细胞及施旺细胞阳性，S100示施旺细胞和支持细胞阳性。

3.4 鉴别诊断

此肿瘤无论在临床表现还是影像学检查均与嗜铬细胞瘤相似，因此明确诊断必须依靠病理学检查，诊断时需与以下肿瘤鉴别：（1）经典嗜铬细胞瘤。肿瘤中见大的、多边形细胞排列呈特征性巢状，巢外围可见细长的支持细胞，细胞胞浆颗粒样，嗜碱性或双嗜性，核仁明显;而混合性嗜铬细胞瘤会出现另一种肿瘤类型的组织结构和细胞。（2）肾上腺皮质腺瘤。肿瘤细胞大小较一致，胞浆丰富，透亮或嗜酸性，排列呈巢状或腺泡状，免疫组化CgA阴性，MelanA、α-inhibin阳性。（3）伴神经母细胞瘤或恶性外周神经鞘膜瘤的混合性嗜铬细胞瘤。神经母细胞瘤细胞成分较小，圆形，核分裂易见;恶性外周神经鞘膜瘤肿瘤细胞呈梭形，异型性明显，核分裂多见。（4）恶性黑色素瘤。当混合性嗜铬细胞瘤细胞胞浆中出现黑色素颗粒时，需与此病鉴别，恶性黑色素瘤肿瘤细胞多边形或梭形，胞浆丰富，核仁明显，核分裂可见，免疫組化S100、MelanA、HMB45阳性。

3.5 治疗及预后

目前，混合性嗜铬细胞瘤的治疗方法首选手术完整切除。由于此肿瘤的罕见性，目前文献多集中为个案报道或小样本的病理分析，因此其生物学行为难以预测。众所周知，N-myc扩增的存在是神经母细胞瘤的不良预后特征。Comstock等[13]报告了4例混合性嗜铬细胞瘤，它们具有良好的组织学预后特征，随访1.5～8年，无复发或转移证据，对所有病例做聚合酶链反应分析发现均缺乏N-myc扩增，这些发现表明N-myc扩增可能与混合性嗜铬细胞瘤预后相关，N-myc扩增的存在可能意味着预后更差。有文献[5，14]报道混合性嗜铬细胞瘤的转移病变几乎总是来自神经成分，罕见发现为嗜铬细胞瘤转移为单个实体或与恶性神经元成分一起转移，具有神经母细胞瘤成分或恶性外周神经鞘成分或神经内分泌癌成分的混合性肿瘤均有转移病例的报道。具有节细胞神经瘤成分的混合性肿瘤大多数为良性，仅尸检时报道了一例混合性嗜铬细胞瘤-节细胞神经瘤伴有肝转移灶。本文3例混合性嗜铬细胞瘤手术完整切除后随访均未见复发及转移（病例1及病例2随访至今，病例3随访3年后失访）。

总之，混合性嗜铬细胞瘤临床和影像学表现、治疗方法均与嗜铬细胞瘤相似，因生物学行为的不确定性，当组织学中出现坏死、增殖活性增高、血管或包膜侵犯建议术后密切随诊。

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（收稿日期：2020-03-06） （本文編辑：郎序莹）