舍曲林联合叶酸对青少年强迫症患者血清一碳单位代谢物水平及临床疗效的影响

袁俊端，石艳，孙科，童永号，马筠

流行病学研究[1]发现，强迫症(OCD)在儿童和青少年中的患病率为0.25%～4%。青少年OCD患者存在注意力缺陷、多动、学习记忆能力下降、心理压力大、自杀倾向增高[2]。OCD发病机制尚未明朗，研究[3]证实，5-羟色胺(5-HT)功能紊乱与OCD密切相关。5-HT再摄取抑制剂(舍曲林)是治疗青少年OCD的首选药，但仍有20%～40%患者治疗效果不佳[4]。叶酸在氨基酸代谢、髓鞘生产及神经递质(5-HT、儿茶酚胺等)合成中起着重要作用[5]。研究[6]显示，青少年OCD患者存在一碳单位代谢异常,血清中维生素B12(VitB12)水平显著低于健康人，同型半胱氨酸(Hcy) 水平高于健康人；且有研究[7]发现，叶酸能够作为增效剂明显改善抑郁症患者的临床症状。但叶酸对青少年OCD患者作用的报道较少。因此，本研究拟采取随机、双盲、对照方法，比较舍曲林单用及联合叶酸治疗青少年OCD的疗效。

1 对象和方法

1.1 对象 为2017年3月至2018年3月在我院住院治疗的年龄12～18岁首发青少年OCD患者 125例，诊断均符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3) 标准；耶鲁布朗强迫症量表(YBOCS)总分≥16分。排除严重躯体或脑器质性疾病、继发性OCD、药物或酒精滥用、有自杀倾向及对舍曲林或叶酸过敏者。入组者及其监护人对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 本研究为双盲试验；用随机数字表法将入组者分为研究组及对照组，均给予盐酸舍曲林片治疗，初始剂量为50 mg/d，根据病情及患者耐受状态调整剂量，最大剂量<200 mg/d。在此基础上，研究组加用叶酸5 mg/d；对照组同时给予外观与叶酸相同的安慰剂(医用淀粉)；疗程12周。

1.2.2 临床评估方法 分别在治疗前、治疗4、8、12周采用YBOCS、汉密尔顿焦虑量表(HAMA，14项)对入组者进行临床评估；量表一致性检验Kappa≥0.90；YBOCS共有10个问题。1～5题评估强迫思维，6～10题评估强迫行为；每题5级(0～4级)评分；分数越高，病情越严重。疗效判断：YBOCS减分率≥50%为痊愈，35%～50%为显效，20%～35%为有效，<20%为无效[8]。治疗12周后采用治疗过程中出现的症状量表(TESS)评估其不良反应。将34项症状归纳为6组症状(行为的不良反应、实验室检查、神经系统反应、自主神经系统症状、心血管系统反应及其他)；严重程度按0～4级评分，分值越高，说明不良反应越大。

1.2.3 血清一碳单位测定 分别于入组次日及治疗12周当日清晨取空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min制备血清;采用化学发光免疫法测定血清叶酸、VitB12水平；采用荧光偏振免疫分析法测定Hcy水平。所有试剂盒均来自美国雅培公司。

2 结果

2.1 两组情况比较 疗程结束时研究组3例、对照组2例脱落(2例未按时服药、3例失访)。研究组中，男31例，女29例；年龄(16.83±3.24)岁，服用舍曲林剂量(102.35±5.86)mg/d。对照组中，男女各30例，年龄(14.95±2.76)岁，服用舍曲林剂量(109.16±7.85)mg/d。两组性别、年龄、服用舍曲林剂量比较差异无统计学意义。

2.2 两组YBOCS和HAMA评分比较 治疗前两组YBOCS和HAMA评分比较差异无统计学意义。治疗后各时间点两组YBOCS和HAMA评分明显低于治疗前，且研究组明显低于对照组(P均<0.05)。重复测量方差分析显示，YBOCS评分时间效应(F=98.368,P=0.037)、分组效应(F=7.862,P=0.038)、时间和分组交互效应(F=17.628,P=0.026)显著； HAMA时间效应(F=108.297,P=0.019)、分组效应(F=6.987，P=0.043)、时间和分组交互效应(F=25.158，P=0.000)显著。见表1。

2.3 治疗前后两组血清叶酸、VitB12、Hcy水平比较 治疗前两组血清叶酸、VitB12、Hcy水平比较差异无统计学意义。治疗后，对照组血清叶酸、VitB12、Hcy水平与治疗前比较差异无统计学意义；研究组血清Hcy水平较治疗前明显降低，叶酸、VitB12水平较治疗前明显升高(P均<0.05)。见表2。

2.4 两组疗效比较 研究组总有效率(85.00%)显著高于对照组(63.33%)(P<0.05)。见表3。

表1 两组治疗前后YBOCS、HAMA评分比较

表2 两组治疗前后两组叶酸、VitB12、Hcy水平比较

表3 两组疗效比较(例数，%)

2.5 两组不良反应发生率比较 对照组共有15例(25.0%)患者出现不良反应，其中恶心4例、口干6例、便秘2例、腹胀3例；研究组共有13例(21.7%)患者出现不良反应，其中恶心3例、口干7例、便秘1例、腹胀2例；两组不良反应发生率及分布比较差异无统计学意义。

3 讨论

关于OCD病因，有研究[9]显示，5-HT功能低下与OCD关系密切。舍曲林通过抑制突触前膜5-HT再摄取，提高突触间隙突触浓度治疗OCD；叶酸对5-HT的合成具有重要作用。临床研究[10]显示，OCD患者血清叶酸水平与正常人群比较显著降低，血清Hcy水平显著高于正常人；OCD患者血清叶酸水平与YBOCS评分呈负相关；血清Hcy水平与YBOCS评分正相关[11]。叶酸缺乏及高Hcy血症可能影响5-HT代谢，从而导致OCD及情感障碍的发生。研究[12-13]证实，叶酸与抗精神病药的联合使用，能显著改善精神分裂症、抑郁症患者的临床症状。本研究发现，叶酸联合舍曲林治疗12周后，其YBOCS评分、HAMA评分显著低于单用舍曲林组。有国外研究[14]发现，叶酸(5 mg/d)与氟西汀的联合使用对OCD的治疗并无显著增高疗效。结果不一致的原因可能与人种、药物类型不同有关。此外，国外研究样本小、膳食未控制也可能是重要原因。

叶酸是人体必需的B族维生素，也是一碳代谢重要的辅酶[15]。一碳代谢异常能影响单胺类神经递质、褪黑素、膜磷脂的合成，导致神经精神疾病的发生[16]。一碳代谢异常与叶酸、VitB12、Hcy水平密切相关[17]。本研究发现，研究组在补充叶酸12周后，血清中叶酸及VitB12水平显著增高，而Hcy水平显著降低，患者的临床症状也明显改善；可能原因是补充叶酸能促进5-HT和去甲肾上腺素神经递质的合成有关，纠正OCD患者体内5-HT功能低下的状态。此外，一碳代谢还与很多酶有着密切关系，如亚甲基四氢叶酸还原酶、甲硫氨酸合成酶、胸腺嘧啶核苷酸合成酶等[18]。以上代谢酶往往存在基因多态性，从而影响一碳代谢相关产物的水平。本研究由于条件有限，未对以上代谢酶基因型进行检测，将在以后的研究进一步完善。