齐拉西酮速效针剂治疗精神分裂症急性激越症状的疗效和安全性

王培源，张国富，左晓伟，苏旭江，谢世平

1 对象和方法

1.1 对象

为2018 年 12 月至2019 年 3 月在南京脑科医院(38例)、无锡市精神卫生中心(42例)与徐州市东方人民医院(31例)住院治疗的精神分裂症患者110例；入组者均符合《国际疾病分类》第 10 版(ICD-10)精神分裂症诊断标准；阳性和阴性症状量表(PANSS)≥70 分，其中兴奋因子(EC)≥14分;排除严重心、肝、肾、内分泌、神经系统、血液疾病及青光眼、心电图有QT间期延长病史(包括先天性长QT间期综合征)、妊娠/哺乳期或计划妊娠者、近1个月内参加过其他药物试验、入组前4周内接受过电休克治疗、入组前2周内使用过长效抗精神病药、曾经使用齐拉西酮而疗效不佳或过敏、酒精或药物依赖史。其中男78例，女33例；年龄18～62岁，平均(35.5±11.0)岁；病程(6.9±8.0)年。

1.2 方法

1.2.2 临床评定方法 分别于治疗前及治疗2、4、8、24、48及72 h进行评估；包括行为活动评定量表(BARS)、PANSS-EC中5个条目(P4、P7、G4、G8、G14)；治疗后24、48及 72 h进行 PANSS评估；以治疗72 h后的PANSS-EC减分率为疗效评定标准；≥50%为有效， 30%～50%为好转，减分率<30%为无效。治疗72 h后进行安全性评价；采用锥体外系不良反应量表(RESES)、Barnes 静坐不能量表 (BAS)、UKU不良反应量表、心电图及实验室检查。

2 结果

2.1 用药情况

为期3 d治疗，齐拉西酮平均注射剂量为32.97 mg/d,其中剂量20 mg/d 32例，剂量30 mg/d 14例，剂量40 mg/d 65例。大部分患者为慢性精神分裂症患者已合并基础治疗，其中氨磺必利13例，利培酮14例，氯氮平15例，氟哌啶醇2例，喹硫平3例，奥氮平23例，阿立哌唑2例，氯丙嗪1例，丙戊酸钠5例，碳酸锂2例。合并安眠药情况：佐匹克隆1例，阿普唑仑2例，劳拉西泮2例，奥沙西泮5例。

2.2 治疗前后PANSS、BARS评分结果

治疗后PANSS、BARS评分各时点逐渐下降，均明显低于治疗前(P均<0．01)。根据PANSS-EC减分率，有效54例(48．6%)、好转41例(36.9%)、无变化16例(14.4%)。见表1。

表1 治疗前后 PANSS、BARS评分比较

2.3 安全性评价结果

本研究未出现血常规、肝功能、血糖、血脂方面的异常改变。出现可能与药物相关的不良反应共30例(27.0%)，其中过度镇静9例(8.1%)；静坐不能8例(7.2%)，1例为严重的静坐不能；锥体外系反应3例(2.7%)，1例明显肌肉僵直肌张力增高给予盐酸苯海索治疗；9例(8.1%)患者在入院时即存在心电图异常，5例窦速，2例窦缓，1例T波改变，1例P-R间期缩短，102例入院时心电图正常的患者在治疗中出现窦速2例，P-R间缩短3例，窦缓3例，ST-T改变3例，2例患者现QT间期延长，未出现导致停药的心电图改变。治疗后收缩压、舒张压、脉率明显下降(P均<0.05)，无体位性低血压。

3 讨论

齐拉西酮作用于多种受体，可阻断多巴胺D2、5-羟色胺(5-HT)2A，主要与治疗精神分裂症的阳性症状有关;其疗效与多种神经递质受体相互作用有关[1-2],并且是唯一具有5-HT2D拮抗、5-羟色胺再摄取和去甲肾上腺素(NE)再摄取轻度抑制作用的非典型抗精神病药，可增强5-HT和NE能的传递；齐拉西酮对体质量的积极影响、抗抑郁和抗焦虑作用可能都与此有关。5-HT1A部分激动和5-HT2c阻断作用使齐拉西酮具有促进认知和情感恢复作用。对肾上腺α1受体的阻断与镇静作用有关。齐拉西酮最具有特征性的一点是不会或很少引起体质量增加和血脂代谢紊乱,锥体外系反应和泌乳素升高的发生率低[3-4]，很少有药物能影响齐拉西酮的血药浓度。

本研究应用国产注射用甲磺酸齐拉西酮治疗精神分裂症患者急性激越症状，结果显示注射2 h后即出现明显作用，且随时间逐渐加强，注射后各时点PANSS、PANSS-EC、BARS评分呈现逐渐下降趋势，明显低于治疗前(P均<0.01);表明国产注射用甲磺酸齐拉西酮短时间内不但对阳性症状疗效确切，对阴性症状也有明显的改善作用[6]。这种对阳性及阴性症状的改善与齐拉西酮的5-HT1A部分激动、5-HT2c阻断、5-HT2D拮抗、5-HT再摄取和NE再摄取轻度抑制作用有关。本研究明显不足之处是大部分患者存在合并基础用药，不能否定原有抗精神病药对疗效的混合影响，但是本研究疗程只有3 d，PANSS-EC、BARS评分改变明显，仍然可以说明甲磺酸齐拉西酮针剂具有确切的疗效。

对国产注射用甲磺酸齐拉西酮的不良反应的评估发现，本研究未出现血常规、肝功能、血糖、血脂等改变，一方面与观察时间短有关，另外齐拉西酮很少引起血脂代谢紊乱[7-8]；心电图检查发现一些非特异性改变，治疗后出现窦缓3例，是齐拉西酮所致还是治疗后兴奋激越改善后患者交感神经兴奋性下降导致无法判断；2例出现QT间期延长，可能与齐拉西酮有关[9],尚未影响继续用药。与齐拉西酮直接相关的不良反应有静坐不能8例(7.2%)、过度镇静9例、锥体外系反应3例，大部分症状轻微，但各有1例严重的静坐不能和肌张力增高，需药物治疗。治疗后收缩压、舒张压、脉率出现明显下降与考虑为随着激越症状的改善，患者的交感神经兴奋性下降有关。总体来说齐拉西酮针剂的安全性较高，耐受性较好。

综上所述，国产甲磺酸齐拉西酮 (思贝格快速效针剂)对精神分裂症患者急性激越症状疗效确切，起效快速，同时具有较高的安全性和耐受性。