首发精神分裂症患者未治疗期对治疗及预后影响

张开国，黄安延，林宇行，黄燕虹

精神分裂症的病因不明，一般认为是遗传素质、表观遗传、神经发育、环境因素共同作用的结果[1]。首发精神分裂症患者发病后由于各种原因，往往不会立即到精神科就诊，从特异性精神病性症状出现到接受正规的抗精神病药物治疗这段时间称为精神分裂症未治疗期(duration of untreated psychosis，DUP)[2]。越来越多的研究[3-4]提示延迟治疗会对患者预后产生重要影响。本研究探究DUP对患者住院时间、用药剂量及预后的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

为2017年3月至2019年3月在汕头大学精神卫生中心住院的患者。入组标准：①根据《国际疾病分类》第10版(ICD-10)诊断标准，至少由2名以上主治医师明确诊断为精神分裂症；②首次发病，既往未服用过任何抗精神病药；③汉族，年龄为15～55岁，性别不限。排除标准：①既往有慢性躯体疾病(高血压病、糖尿病等)；②精神活性物质滥用。

1.2 方法

1.2.1 资料搜集 搜集入组患者一般人口学资料(性别、年龄)；回顾性资料分析，推算患者的DUP时间；以入组者DUP中位数为分界线，将患者分为短DUP组和长DUP组，比较两组间用药剂量(依据通用的氯丙嗪等效剂量换算)[5]、住院时间(d)、入院及出院时的阳性与阴性症状量表(PANSS)评分。

2 结果

2.1 两组人口学及临床资料比较

共193例患者符合入组条件，入组者DUP中位数为48周；其中短DUP组(<48周)90例，长DUP组(≥48周)103例。两组性别、年龄人口学资料比较差异无统计学意义。长DUP组患者首次住院时间(71.7±34.5)d较短DUP组(35.9±17.6)d有显著统计学意义(P<0.001)。短DUP组平均用药剂量565 mg/d，而长DUP组为637 mg/d，两组用药剂量差异有统计学意义(P<0.01)。统计了两组患者联合使用抗精神病药物人数，短DUP组联合用药28例(31.1%)，长DUP组34例(33.0%)，两组联合用药比例无差异(P>0.05)。见表1。

表1 两组人口学及临床资料比较

2.2 两组PANSS评分及其差值比较

入院时：两组PANSS量表总分差异无统计学意义(P>0.05)；短DUP组阳性症状评分明显高于长DUP组，阴性症状评分明显低于长DUP组(P均<0.001)。出院时：短DUP组PANSS总分及阴性症状评分明显少于长DUP组(P均<0.01)，两组阳性症状评分差异无统计学意义。短DUP组出入院PANSS总分差值明显大于长DUP组(P<0.01)。见表2。

3 讨论

本研究发现入院时两组患者PANSS量表总分差异无统计学意义，但经住院治疗后，出院总分差异

表2 两组患者PANSS量表评分比较

有统计学意义(P<0.001)，入院与出院总分差值反映临床疗效，提示长DUP组临床疗效相对较差。对症状维度评分进行对比，长DUP组阴性症状评分明显高于短DUP组，提示随着DUP的延长患者阴性症状逐渐明显，即使经过有效的抗精神病药物治疗，出院时其残留的阴性症状仍较明显，研究结果与Oosthuizen等[6]的研究基本一致。入院时短DUP组阳性症状评分略高于长DUP组，考虑长DUP组患者因症状长期未得到治疗，幻听、被害妄想等症状持续存在，患者与这些症状长期共存，可能症状敏感性会逐渐降低。Boonstra等[7]进行的一项大型Meta分析，共纳入3 339名患者的数据，研究报道较短的DUP与阴性症状的严重程度密切相关，在治疗前、治疗1～2年、治疗5～8年以及以后的随访中短DUP组阴性症状均较轻，尤其是DUP短于9个月的患者，其症状减轻更加明显。不论是第1代或第2代抗精神病药，对于患者的阳性症状，尤其是幻觉妄想、敌对猜疑等症状均具有较好的疗效，但是对于阴性症状却基本无效或只有微弱疗效，而精神分裂症患者的长期预后又与阴性症状息息相关[8]。流行病学研究[9]表明，阳性与阴性症状的发展轨迹随着时间的推移会呈现较明显的异质性，其中阳性症状倾向于逐渐减轻或缓解，而阴性症状则恰好相反，趋向于逐渐稳定或恶化。可见尽早干预治疗，缩短DUP，改善患者预后阴性症状，对患者长期社会功能恢复以及长期预后具有重要意义[10-11]。 本研究发现长DUP组患者的用药剂量明显大于短DUP组，住院时间几乎延长一倍，提示随着DUP的延长患者对抗精神病药物的治疗反应相对较差，症状的控制程度也更差，需要更大的用药剂量以及更长的住院时间，与其他国外研究[12-13]的结论基本一致。一项Meta分析[14]结果显示，DUP的长短与临床疗效存在明显的负相关，较长的DUP会导致患者社会残疾水平的增高，另外还会导致患者10年内的死亡率明显升高。Cechnicki等[15]对患者连续随访20年，对患者的BPRS量表总分，阳性以及阴性症状评分进行对比，发现较长的DUP与患者较差的预后存在持续的相关性。本研究对两组患者联合用药情况进行对比，但并未发现存在差异，考虑与临床医生用药习惯有关。研究表明精神分裂症发病的前5年是治疗的“黄金期”，该时期症状进展较快，对药物治疗反应较好，是修复脑损伤和预防疾病退缩的最佳时机，随后会进入一个相对比较平缓的平台期，早期干预治疗，缩短DUP，阻止或延缓疾病进展，对精神分裂症患者的预后起着至关重要的作用[16-17]。世界卫生组织和国际精神疾病早期干预协会建议首发精神分裂症患者应该尽可能在3个月内接受正规治疗[18]。那么抗精神病药物是否能阻止脑损伤的进展，Amminger等[19]研究发现，经过连续6周足量的抗精神病药物治疗后，患者大脑前额叶以及基底节等脑区功能活动明显增强，提示抗精神病药物对大脑结构可能具有激活保护作用。一项对首发未服药精神分裂症患者脑部的MRI影像学研究[20]发现，经过8周足量的非典型抗精神病药物治疗后，患者前额叶皮质厚度明显增加。另有学者发现[21]第2代抗精神病药能够降低氧化应激损伤，对大脑结构起到保护作用。

精神分裂症仍是一种不可预防的疾病，现有的抗精神病药物只是针对患者的症状进行治疗，无法真正意义上阻断疾病病理生理机制的进展，经历了半个多世纪的抗精神病药物治疗，患者的发病率以及死亡率仍未有明显下降，患者的预后结局也未有较大改变。延迟治疗导致患者住院时间明显延长，用药剂量明显增加，阴性症状更加明显，早期干预治疗对患者预后具有重要意义。