住院心境障碍患者的碳酸锂缓释片服用剂量与血锂浓度的研究

蔡璐遥 ，孙燕茹，杨海晨，方贻儒，刘铁榜

碳酸锂作为经典的心境稳定剂，疗效肯定，目前仍是心境障碍及分裂情感性精神障碍的一线用药[1-2]。既往认为锂的血清有效浓度与中毒浓度接近。临床上需要密切监测血锂浓度，以防不良事件发生[3]。目前正在使用的《中国双相障碍防治指南》第2版，以及加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT)2018版均推荐碳酸锂在双相障碍急性期治疗的血锂浓度上限为1.2 mmol/L(普通成年患者)。Malhi等[4]在总结多个国家及地区的双相障碍治疗指南后，将碳酸锂治疗急性期躁狂发作的血锂浓度上限定位1.0 mmol/L，双相抑郁及双相维持期治疗的血锂浓度上限更低。因此，目前对双相障碍急性期治疗的血锂浓度上限存在一定争议。

为解决上述争议，本研究通过回顾性方式探讨在临床真实环境下碳酸锂缓释片对住院的急性期心境障碍(主要是双相障碍)患者的治疗剂量与血锂浓度关系以及疗效及不良反应等问题，以指导临床。

1 对象和方法

1.1 对象

本研究获得深圳市康宁医院伦理委员会批准执行。采用回顾性研究，收集深圳市康宁医院情感障碍科在2017年6月至2018年12月出院的心境障碍患者:①符合《国际疾病分类》第10版(ICD-10)[5]心境障碍或分裂情感性障碍诊断标准；②入院体格检查及实验室检查均无显著异常；③服用江苏恩华公司的碳酸锂缓释片治疗并至少查血锂浓度1次的住院患者。大多数患者均于入院前后逐渐增加碳酸锂缓释片剂量，部分患者由于入院前已服用一定量的碳酸锂缓释片，故没有逐渐加量过程，而直接在入院后予以0.9 g/d或1.2 g/d。共收集122例患者资料，因2例患者曾查血锂浓度为0 mmol/L，考虑该2例患者可能存在依从性问题而未纳入，最终获得120例患者数据。

1.2 方法

1.2.1 血锂浓度检测 服药期间按下述方法定期采集患者静脉血进行检测。 具体要求：①患者按医嘱的剂量和给药方案服药；②服药时间：夜间服药时间为19点；③采血时间：于清晨服药前取血，晨采血时间为6∶30～7∶00。统一按此条件采取血样，对非抗凝血经离心所得的血清标本进行测定。其中①口服剂量加量至0.9 g/d后5～7 d第1次测血锂浓度为C11；若未加量，则在当前剂量下第1次测血锂浓度之后7～14 d第2次测血锂浓度为C12；②口服剂量加量至1.2 g/d后5～7 d第1次查血锂浓度(C21)，若未加量，则在当前剂量下第1次测血锂浓度之后7～14 d第2次测血锂浓度(C22)；③加量至1.5 g/d，则在之后5～7 d第1次查血锂浓度(C31)，若未加量，则在当前剂量下第1次测血锂浓度之后7～14 d第2次测血锂浓度(C32)。

采用日立全自动生化仪7600，锂测定试剂盒(磷酸酶法)由北京中生北控生物科技股份有限公司提供。

1.2.2 疗效评定标准 根据临床疗效总评量表的疗效总评(CGI-GI)标准评定:临床痊愈:全部症状近于完全缓解,CGI-GI评分1分；显效:症状部分缓解,CGI-GI评分2分；进步:症状稍有减轻,CGI-GI评分3分；无效：症状无或恶化,CGI-GI评分≥4 分。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

不良反应评估主要根据病历中病程记录。

2 结果

2.1 一般情况及临床资料

120例患者入组男78例，女42例；年龄(30.23±9.12)岁；体质量(67.49±12.95)kg，病程(85.49±71.78)个月。临床分型：双相障碍躁狂相84例，双相障碍抑郁相12例，其他诊断24例(抑郁症9例，分裂情感性障碍15例)。治疗方案：单用碳酸锂缓释片治疗11例(9.17%)；碳酸锂缓释片合并抗精神病药109例(90.83%)，其中合并奥氮平55例，合并喹硫平16例，合并利培酮14例，合并氯丙嗪14例，合并其他药物10例；住院期间曾行无抽搐电休克治疗(MECT)89例(74.17%)，未行MECT31例。

2.2 疗效分析

疗程结束，本次纳入研究的120例患者的平均住院(33.37±17.39)d。疗效达临床治愈(CGI-GI=1分)12例、显效(CGI-GI=2分)71例、进步(CGI-GI=3分)33例及无效(CGI-GI=4分)4例;显效率69.17%，总有效率96.67%。

2.3 碳酸锂缓释片剂量与血锂浓度

治疗过程中不同阶段测得的血锂浓度统计见表1，其中共有111例在碳酸锂缓释片剂量为0.9 g/d时查血锂浓度，99例在碳酸锂缓释片1.2 g/d时查血锂浓度，11例在碳酸锂缓释片1.5 g/d时查血锂浓度(本研究中，仅有7例患者因为治疗需要而将剂量加至1.5 g/d)。

表1 不同阶段血锂浓度比较

2.4 碳酸锂缓释片不同剂量时的血锂浓度分析

碳酸锂缓释片剂量为0.9 g/d时，90例患者具有C11数据。按性别分组，两组差异无统计学意义(t=0.50，P=0.620)；按年龄分组，≥30岁组与<30岁组差异无统计学意义(t=-0.34，P=0.730)；按体质量分组，体质量≥65 kg组血锂浓度显著低于体质量<65 kg组(t=-2.41，P=0.018)。将体质量与C11进行相关分析显示，体质量与C11浓度相关系数无统计学意义(r=-0.17，P=0.10)。见表2。

表2 90例患者C 11血锂浓度分析

碳酸锂缓释片剂量为到1.2 g/d时，58例患者具有C21数据。按性别分组，两组差异有统计学意义(t=-2.59，P=0.01)；按年龄分组，≥30岁组与<30岁组差异无统计学意义(t=-0.34，P=0.73)。体质量≥65 kg组血锂浓度显著低于体质量<65 kg组(t=-2.61，P=0.01)。相关分析显示体质量与C21血锂浓度呈负相关(r=-0.27，P=0.04)。见表3。

表3 90例患者C21血锂浓度分析

碳酸锂缓释片计量为1.5 g/d时，120例研究对象中，有7例患者(5.83%)因为治疗需要增加碳酸锂缓释片剂量至1.5 g/d，说明绝大多数(94.17%)住院急性期患者无需将碳酸锂缓释片剂量加至1.5 g/d。7例患者具有C31数据，其中男5例，女2例，平均年龄(36.29±6.02)岁，平均体质量(78.64±9.78)kg。

2.5 不良反应分析

据病历记载，治疗期间，在碳酸锂缓释片0.9 g/d时，3例出现呕吐感、3例双上肢震颤；在1.2 g/d时1例患者诉有呕吐感，2例诉有双上肢震颤。在1.5 g/d时，7例患者中，有2例患者诉有双上肢震颤。

其中1例女性患者，年龄21岁，体质量53 kg，诊断躁狂发作；服用碳酸锂0.9 g/d时血锂浓度为0.72 mmol/L，但在1.2 g/d时血锂浓度为1.74 mmol/L，达中毒浓度。但该患者病历中没有记载相关不良反应表现，中毒锂浓度是在常规例行检查时发现。

3 讨论

在临床实践中，尽管可选择的心境稳定剂越来越多，但锂盐仍是治疗双相障碍及其他心境障碍的常用药[1-2]。

近几十年来许多药物均被证实具有一定心境稳定作用，可用于治疗双相障碍，如抗精神病药(尤其是第2代抗精神病药)、抗抽搐药中的丙戊酸盐、卡马西平等[1-2]。由于碳酸锂起效慢而且没有明显的镇静作用，很难单一用药于急性期的心境障碍患者，尤其是躁狂发作或有精神运动性兴奋的患者。另外，在双相障碍急性期，合用的治疗方案比单用锂盐效果更佳[6]。因此，在临床实践中，急性期的双相障碍患者常接受不同药物合用的治疗方案，例如心境稳定剂与不同的第2代抗精神病药合用[7]。在维持期也是如此,药物的联用预防复发效果更佳[8]，尤其锂盐联合非典型抗精神病药预防躁狂优于锂盐单药治疗[9]。本研究中，有109例(90.83%)患者药物治疗中除了碳酸锂外，还合并其他精神药物，尤其是第2代抗精神病药。另外，MECT作为治疗急性心境障碍以及精神病性障碍一种有效的治疗方式，目前也广泛用于临床。本研究中，120例患者中有89例(74.17%)患者结合有MECT。但是治疗指南往往推荐的是单一使用锂盐，或是基于严格控制的临床对照研究结果而得出的结论，与真实临床环境存在较大差异。

本研究中，120例患者平均住院33.37 d，显效率69.17%，总有效率达96.67%，说明联合用药，必要时加用MECT的方式是有效、可行的。

本研究显示，120例住院急性期心境障碍患者中，有113例患者(94.17%)碳酸锂缓释片的剂量在0.9～1.2 g/d，仅仅有7例患者(5.83%)因为疗效不佳且在耐受性允许情况下加量至1.5 g/d。因此，对于住院的绝大多数急性期心境障碍患者，碳酸锂口服剂量为0.9～1.2 g/d是有效的剂量范围。本研究中，在此剂量范围下，患者的血锂浓度平均值波动在0.71～0.82 mmol/L，与传统认为的中毒血锂浓度有较大差距，而且绝大多数患者没有明显不良反应或不良反应较轻微。虽然1例女性患者出现中毒浓度，但经过相关治疗及对症处理后患者病情平稳，也无明显不良反应发生。目前无法确切判断该例患者发生锂中毒的原因，根据病历记载推测或与患者精神运动性兴奋持续时间长，处于夏季而可能汗液较多或饮食欠佳等因素有关。但是由于仅仅1例患者出现锂中毒，考虑与其特异体质或特殊原因有关，不代表治疗剂量的碳酸锂容易导致患者发生锂中毒。但也提示，碳酸锂治疗时需要监测血锂浓度。本研究显示，体质量对血锂浓度影响较大，无论是碳酸锂缓释片0.9 g/d抑或是1.2 g/d，高体质量患者的血锂浓度均显著低于低体质量患者。性别可能对患者的血锂浓度也有一定影响，如在碳酸锂缓释片1.2 g/d时，男性患者血锂浓度显著低于女性患者。但是由于男性患者往往体质量高于女性患者，不排除是体质量的因素影响所致。本研究中，不同年龄组患者血锂浓度差异无统计学意义，但由于本研究中无老年患者，而以30岁为界，故本研究中按年龄分组比较可能意义不大。

综上，本研究提示临床采取联合用药，必要时采取MECT的综合治疗方案，对于急性期的心境障碍患者，碳酸锂口服剂量为0.9～1.2 g/d是有效、安全的剂量范围。其次，大多数患者的血锂浓度波动在0.71～0.82 mmol/L，无需达到1.2 mmol/L的治疗浓度上限。故本研究结果支持Malhi等[4]的研究结果，即将血锂浓度治疗上限设定为1.0 mmol/L可能更好。但本研究仅仅针对于住院期间急性期心境障碍患者，非前瞻性研究，也未进行针对碳酸锂长期疗效及不良反应随访。