狼疮性肾炎伴狼疮心肌炎的临床及心脏磁共振特征

董建华 罗 松 许书添 李世军 张龙江 胡伟新

系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统受累的自身免疫性疾病，肾脏和心脏均是常见的受累器官。狼疮心肌炎(lupus myocarditis，LM)是免疫复合物介导的心肌组织炎症和心肌损伤，LM临床表现多不典型，轻者可无明显症状，重者出现心力衰竭、心源性休克和房室传导阻滞等，甚至猝死[1]。目前LM诊断多依据临床症状、心肌肌钙蛋白(cTn)、心电图(EKG)和超声心动图(UCG)，但缺乏特异性且敏感性低。严重LM出现心力衰竭时，心输出量减少致肾静脉压增高、肾淤血和肾素血管紧张素醛固酮系统激活，可引起AKI；而狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)发生AKI时，也可因容量负荷过重导致心力衰竭[2]；表现为继发性心肾综合征，而临床多忽略LM因素，故早期准确诊断LM，评估心肌损伤程度尤为重要。心肌磁共振(CMR)是判断心肌损伤的主要方法，纵向弛豫时间定量成像(T1-Mapping)作为新型CMR成像技术可以提高诊断敏感性[3]。本文旨在探讨LM伴LN患者的临床表现、治疗和预后，以及CMR尤其是T1-Mapping技术在LM早期诊断中的应用。

对象和方法

研究对象选取2016年10月至2019年3月间在国家肾脏疾病临床医学研究中心住院的LM伴LN患者66例。患者均符合1997年美国风湿病学会SLE诊断标准[4]，存在肾脏损害临床表现。LM纳入依据：①呼吸困难、胸痛、心悸等临床症状；②cTn I或T>0.1 ng/ml；③EKG异常：窦性心动过速、ST-T改变、Q-T间期延长、期前收缩，或传导阻滞等；④UCG：左心室扩大、心室壁运动异常、心室壁增厚，或左室射血分数(LVEF)<50%[1]；⑤CMR符合2009年美国心脏病学会Lake-Louise标准[5][CMR至少包括以下两个表现：心肌局灶性或全壁性T2加权像(T2WI)高信号、早期强化(early gadolinium enhancement，EGE)、或延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)]；⑥左心室T1-Mapping值>1 370 ms(T1值>正常人群T1平均值+2×标准差可诊断LM[6]，20例正常人T1值1 250±60 ms)；满足①或②或③，及④或⑤或⑥，并排除冠心病、高血压、病毒性感染等因素引起的心肌炎或心肌病，可诊断LM。

临床及实验室指标患者年龄、性别、SLE病程、狼疮疾病活动性指数(SLE-DAI)、临床症状及体征、治疗方案。血常规、血清肌酐(SCr)、cTn I和T、N端脑利钠肽前体(NT-proBNP)、ANA、A-dsDNA、抗磷脂抗体、补体、尿蛋白定量和EKG。

UCG检查采用GE Vivid E9超声机行UCG检查，观察心腔大小、心室壁运动和厚度，评价心脏舒张功能和瓣膜功能，及心包积液情况，计算UCG-LVEF。

CMR及T1-mapping检查采用西门子3.0T MAGNETOM Trio Tim核磁共振成像设备，应用SE序列、true FISP序列和SSEP-MOLLI序列扫描左心室基底段至心尖段在内的左心室短轴、长轴和二腔、四腔心层面，完成心脏电影成像，采集T2WI、T1-Mapping图像。增强扫描时高压注射器以5 ml/s速率注射钆喷酸葡胺0.1 mmol/kg，应用Turbo FLASH序列和PSIR序列扫描，采集EGE和LGE图像。MRI数据传入后处理工作站。首先软件自动计算并输出MRI-LVEF，然后阅读图像进行定性分析，确定是否存在T2WI高信号、EGE和LGE。定量分析T1-Mapping图像，分别获取左心室基底段、中间段和心尖段层面T1值，左心室T1值为3层图像心肌T1值的平均值。

相关定义急性肾损伤(AKI)和慢性肾脏病(CKD)诊断及分期依据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南[7-8]。LN肾脏病理类型参照2003年ISN/RPS分型标准[9]。血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)满足临床表现(溶血性贫血、血小板减少、肾功能不全、发热及神经精神异常)[10]，和/或肾脏病理改变(肾小球毛细血管袢内血栓，小动脉血栓、纤维素样坏死、内膜黏液样增厚、及“葱皮样”改变)[11]。

随访截止时间至2019-09-01，LM发病1个月后至少复查UCG 1次，部分复查平扫T1-mapping。心功能改善指心脏超声LVEF恢复(升至50%以上)。肾功能恢复指SCr恢复正常或升高≤25%基线值，或SCr下降虽未达到上述水平，但随访期内摆脱透析。

统计方法所有数据均采用IBM《SPSS 20》软件进行统计分析和处理。若计量资料服从正态分布，以均数±标准差表示，两组间比较采用两独立样本t检验；若计量资料不服从正态分布，以四分位间距表示，两组间比较采用秩和检验(Kruskal-Wallis H检验)。计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。将有统计学差异的指标纳入Logistic回归行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一般资料所有患者狼疮活动，SLE-DAI 18±6分。除心脏和肾脏损伤外，62例(93.9%)有血液系统损伤[其中贫血62例(93.9%)，血小板减少34例(51.5%)，白细胞减少19例(28.8%)]，中枢神经系统损伤16例(24.2%)。皮肤、浆膜和关节受累分别为40例(60.6%)、28例(42.4%)和29例(43.9%)。31例(47.0%)血清A-dsDNA阳性，16例(24.2%)抗磷脂抗体阳性，64例(97.0%)血清补体降低。38例(57.6%)合并临床TMA表现。

肾脏损伤患者均存在不同程度蛋白尿，55例(83.3%)符合肾病综合征，中位尿蛋白定量3.22(1.45,6.16)g/24h，63例(95.5%)尿潜血阳性。中位SCr 235(117,514)μmol/L，55例(83.3%)存在AKI(其中AKI 1期4例、2期6例、3期33例和A on C 12例)，42例(63.6%)需要肾脏替代治疗(RRT)，仅9例肾功能正常。46例肾活检，病理类型Ⅳ型及Ⅳ+Ⅴ型共39例(84.8%)，Ⅲ型3例，Ⅴ+Ⅲ型2例和Ⅴ型1例，24例(52.2%)表现为肾脏TMA。

心脏损伤心脏损伤临床表现见表1。呼吸困难最为常见(75.8%)，其次为心悸和胸痛，15例无明显症状。心功能NYHA Ⅳ级23例(34.8%)，Ⅲ级19例(28.8%)，Ⅰ 级15例(22.7%)和 Ⅱ 级9例(13.6%)。22例(33%)以LM为首发症状。89.4%患者血清 NT-proBNP水平升高，68.2%EKG异常，22.7% cTn升高。

UCG显示48.5%患者左心室增大，仅22.7%心室壁增厚，21.2%患者显示左室壁运动异常和UCG-LVEF<50%。74.2%伴心脏瓣膜反流，其中47例二尖瓣反流、26例主动脉瓣反流和10例三尖瓣反流。65.2%伴心包积液。41例(62.1%)符合UCG的LM诊断标准。

63例行CMR检查(表2)，LVEF<50%检出率明显高于UCG(54.0%vs21.2%，P<0.001)。31例(49.2%)符合Lake-Louise标准。CMR T1-Mapping显示49例(77.8%)T1 值>1 370 ms(1 329～1 621 ms，平均1 436±74 ms)，符合LM诊断。T1-Mapping诊断LM的阳性率显著高于Lake-Louise标准(P=0.001)和UCG诊断标准(P=0.034)。15例无症状患者中11例T1 值>1 370 ms，符合T1-Mapping标准。

肾脏与心脏损伤间的联系根据患者是否存在AKI分为AKI组合非AKI两组，发现AKI组血NT-proBNP水平、左心室基底段和中间段T1值，呼吸困难和心包积液比例显著高于非AKI组，而CMR-LVEF显著低于非AKI组(表1、2)。将上述指标纳入Logistic回归分析，左心室中间段T1值高(OR=1.017，95%CI 1.004～1.030，P=0.009)是LN伴LM患者发生AKI的独立危险因素。

治疗与预后所有患者均接受激素治疗，60例(90.9%)甲基泼尼松龙静脉冲击，续以口服激素联合吗替麦考酚酯、他克莫司、环磷酰胺或硫唑嘌呤等免疫抑制剂治疗。24例(36.4%)接受丙种球蛋白和血浆置换治疗。

2例患者失访，中位随访时间7.5(3,18.8)个月，2例死于感染(重症肺部感染和脓毒症休克)。56.4%(31/55)AKI患者肾功能完全或部分恢复，42例RRT患者中21例(50%)摆脱RRT治疗。

59例血清NT-proBNP升高者均下降，其中41例(69.5%)降至正常。UCG-LVEF下降者，3例LVEF未恢复正常，而1例LVEF正常者转为慢性心功能不全。9例复查CMR中7例T1值降至正常范围(图1)，2例T1值未恢复者属于上述UCG-LVEF未恢复者。

表1 LM患者心脏损害的临床表现和超声心动图特点

表2 LM患者心脏磁共振的特征

图1 心脏磁共振T1-Mapping图像(左心室基底部)动态观察A：2017-03-03 T1值1 550±23 ms；B：2017-08-07 T1值1 350±31 ms；C：2017-11-04 T1值1 221±18 ms;T1-Mapping:纵向驰豫时间定量成像

讨 论

本研究分析了患者LM伴LN患者的临床表现及预后，探讨CMR在LM诊断中的应用。结果发现LM患者的心、肾功能均损伤严重，经过积极治疗，心功能改善显著，但是肾脏预后较差。本研究是目前为止最大样本的LM伴LN的病例总结。

SLE可同时累及多个器官，临床报道LN合并LM的发病率在33.3%～ 95%[12-17]。Du等[16]报道28例LM患者中67.9%合并LN，肾脏病理类型以Ⅲ或Ⅳ为主。本研究中LN患者肾脏病理也以增殖性病变为主，52.2%合并肾脏TMA病变，肾功能损伤严重，AKI发生率高达83.3%，半数以上需要RRT。LM临床症状多不典型，轻者可无明显症状，免疫抑制治疗后往往很快缓解，容易被忽略；重者可表现为心力衰竭、心源性休克等，可危及生命[12-13]。本研究中观察LM的临床上以呼吸困难最常见，心功能损伤严重，以NYHA Ⅳ级和Ⅲ级为主，与既往LM研究报道一致[12-14]。

Lake-Louise诊断急性心肌炎的敏感度为78%、特异度为88%，但标准的制定主要基于病毒性心肌炎(viral myocarditis，VM)[18]。Mavrogeni等[19]对20例疑似LM患者和40例VM患者进行比较，发现Lake-Louise诊断LM和VM的阳性率分别为80%和87.5%。本研究中符合Lake-Louise标准的LM仅占49.2%，可能与以下因素有关：(1)CMR扫描时间长，需要患者平卧位和呼吸配合，故CMR多在LM患者经治疗后病情平稳时进行。LM经过激素、丙种球蛋白和血浆置换等治疗后，心肌病变减轻，导致CMR检查阳性率下降。(2)心肌病变需要达到一定的程度才可能在CMR成像上表现出来，太小的病变由于空间分辨力有限及心脏扫描过程中心脏搏动及呼吸运动等因素可能造成伪影而显示不佳。(3)T2WI、EGE和LGE均为定性指标，诊断基于病变区域与正常心肌信号强度对比，故对弥漫性病变的诊断存在不足。

T1-Mapping是一种新近发展起来的识别心肌炎症、水肿和纤维化病变的敏感技术，通过直接测量心肌组织T1值，可定量评估心肌局部及弥漫性病变。本研究中平扫T1值诊断LM的阳性率为77.8%，明显高于UCG(62.1%)和Lake-Louise标准(49.2%)，T1-Mapping对无症状LM的检出率亦达到73.3%，可见T1-Mapping技术诊断LM的敏感度高。而复查T1值下降者心功能预后良好，而未恢复者均进展为慢性心功能不全，提示T1-Mapping技术可能也是LM治疗反应重要的预测因素。Hinojar等[20]观察46例健康人群T1值1 057±23 ms，76例SLE患者T1值1 176±55 ms，其中T1值诊断LM的阳性率为71%，而符合Lake-Louise标准的仅29%；其中14例LM患者在免疫强化治疗后，T1值明显下降。

本组LM病例心功能损伤严重，尤其是合并AKI者，但经积极治疗后，心功能预后良好，仅4例进展为慢性心功能不全。随访期间2例死亡，但非死于心源性因素。Thomas等[15]报道29例LM患者中3例死亡，均行体外膜肺氧合治疗。Tanwani等[17]报道30例LM患者中7例死亡，其中6例死于心脏严重损伤。但本组病例的肾脏损伤恢复较差，需要RRT的患者中仅50%患者治疗后摆脱了透析。虽然本组患者半数存在肾脏TMA，可能影响肾脏功能恢复，但我们的研究发现血浆置换治疗可以有效改善肾功能。王悦至[21]等报道免疫抑制联合血浆置换治疗LN伴TMA患者能增加近期摆脱RRT患者的比例，显著改善有严重肾功能损伤患者的远期肾脏存活率。陈文萃[8]等报道20例以肾小球TMA为特征的SLE肾损伤患者，强化免疫治疗后均可摆脱透析。本组病例仅36.4%患者接受了血浆置换治疗，可能与肾脏预后差有关。可见伴有LM的LN患者的肾脏预后差，需要更加积极地治疗。同时，还需要进一步分析心脏损伤对肾脏预后造成的影响，寻找对策，才能改善肾脏预后。

本研究属于观察性研究，存在一定局限性。仅部分患者随访期复查CMR，而UCG-LVEF敏感度较MRI-LVEF差，故以UCG-LVEF作为心脏预后指标时，对心脏的预后判断存在一定局限性。

小结：合并AKI的LM患者心脏损伤指标更为严重，治疗后心脏损伤恢复较好，但肾脏预后差，需要早期诊断和积极治疗；应用CMR T1-Mapping技术可提高LM早期诊断的敏感度。