亚胺培南与美罗培南在临床应用中的对比分析

张莲卿，何惠群，陈 丹，施 敏，杨余琼，郑文灿*

(1.上海交通大学附属第六人民医院东院药剂科，上海 201306；2.云南省曲靖市第一人民医院药械部，云南曲靖 655000)

碳青霉烯类是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗菌药物，于20世纪80年代问世，具有超广谱抗菌活性和对β-内酰胺酶高度的稳定性[1]。碳青霉烯类抗菌谱广，对G+菌、G-需氧菌和厌氧菌均有较好的抗菌活性，对超广谱β-内酰胺酶和持续高产C类头孢菌素(AmpC)酶等多种β-内酰胺酶均稳定[2]。由于其首选用于治疗多重耐药菌所致的院内感染，因此碳青霉烯类抗菌药物是治疗病原菌重症感染的最后一道屏障[3]。

1 碳青霉烯类的分类及亚胺培南和美罗培南化学结构比较

1.1 碳青霉烯类的分类 根据抗菌谱的不同，通常将碳青霉烯类分为以下3类[4]：(1)对G+菌或G-菌所致的社区获得性感染和入院后早期感染有效，但对非发酵的G-菌抗菌活性较弱的厄他培南；(2)对非发酵的G-菌(铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌)所致的医院获得性感染有较强的抗菌活性的亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多利培南等；(3)抗菌谱得到扩展，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有抗菌活性的托莫培南。

1.2 亚胺培南和美罗培南的化学结构比较 亚胺培南和美罗培南均有碳青霉烯的基本母核(见图1)，但由于亚胺培南在母核的C-1位上缺乏甲基，因此容易被肾脱氢肽酶1(DHP-1)水解失活，需要与DHP-1抑制剂西司他丁钠联用才能够发挥作用；而美罗培南在母核的C-1β位有1个甲基，增加了化学稳定性和对DHP-1的稳定性，因此可以单独使用，而且降低了肾毒性与中枢神经系统毒性。同时，美罗培南母核中的C-2位上的基团增加了与青霉素结合蛋白3(penicillin-binding protein 3，PBP3)的亲和力[5]。

2 药理作用、药效学和药动学比较

2.1 药理作用比较 亚胺培南和美罗培南均通过抑制细胞壁黏肽合成酶，从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌细胞壁缺损，菌体膨胀，致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。哺乳动物无细胞壁，不受此类药物的影响，因而对宿主的毒性较小[6]。两种药物均属于时间依赖性抗菌药物，对G+菌和G-菌均具有抗生素后效应[7]。研究表明，β-内酰胺类抗菌药物引起细菌释放内毒素与细菌细胞膜上的PBP有关，与PBP1结合可以使细菌快速裂解(其中与PBP1a结合，可释放大量的内毒素)；与PBP2结合可使菌体转变成球状体而失活，不引起细菌细胞裂解，只释放少量的内毒素；与PBP3结合可使细菌停止分裂，还可以使菌体转变成丝状体，释放大量的内毒素[8-10]。亚胺培南与细菌PBP2结合后，使细胞破裂后形成球状体，内毒素释放量少；美罗培南与细菌PBP3结合后，使细胞破裂后形成丝状体，内毒素释放量多。

2.2 药效学和药动学比较 El-Gamal等[11]在亚胺培南和美罗培南的药动学研究中发现：两者半衰期都接近1 h，且组织穿透性好，均通过肾脏排泄；亚胺培南无法透过血脑屏障，而美罗培南可以透过血脑屏障，且可以用于3个月以上儿童脑膜炎的治疗。一项单中心、随机、双盲研究中，Novelli等[12]分别给予20例脓毒血症患者亚胺培南和美罗培南，比较两药在患者体内的药动学。结果显示，亚胺培南与美罗培南具有相似的消除半衰期和平均滞留时间(MRT)，但亚胺培南组的平均血药峰浓度(cmax)、AUC0～∞和AUC0～8 h均大于美罗培南组(P<0.05)；亚胺培南组的平均表观分布容积(Vdss)和平均总清除率(CL)均小于美罗培南组(P<0.05)。亚胺培南按照标准剂量1 g,q12 h给药后，在前3 h血药浓度显著高于美罗培南(按照标准剂量1 g,q8 h给药)，在3 h后每个时间点的血药浓度亦高于美罗培南。以上结果提示，亚胺培南的杀菌活性较强、杀菌速度较快，这与Dreetz等[13]的报道一致。该研究同时表明，在患者肌酐清除率<70 ml/min时需要考虑调整亚胺培南的剂量，而在肌酐清除率<50 ml/min时需要调整美罗培南的剂量，提示在临床应用中亚胺培南对患者肾功能具有更高的要求。Drusano[14]在文献中报道，临床使用碳青霉烯类抗菌药物时，当两次给药时间间隔内血药浓度大于最低抑菌浓度的时间百分比(%T>MIC)达20%时，对敏感菌株可发挥抑菌作用；当%T>MIC达40%时，对敏感菌株可发挥杀菌作用。上述研究提示，临床在给予亚胺培南或美罗培南时，可考虑通过延长输注时间使%T>MIC延长，特别是针对具有较高MIC值的G-菌感染获益更大，这与姚莉等[15]的研究报道结论一致。

3 细菌学疗效和临床疗效比较

3.1 细菌学疗效比较 一项比利时学者开展的研究对比了美罗培南与亚胺培南治疗入住重症监护病房(ICU)的下呼吸道感染、腹腔感染、脓毒血症等重症感染患者的细菌学疗效，结果表明在G+菌治愈率上，亚胺培南高于美罗培南(95.8%vs75.0%,P<0.05)；在G-菌治愈率上，美罗培南高于亚胺培南(81.9%vs62.8%,P<0.05)[16]。Kuti等[17]通过应用蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation)发现，在相同给药剂量下，针对所有肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌，美罗培南的%T>MIC显著高于亚胺培南，而针对鲍曼不动杆菌，亚胺培南的%T>MIC显著高于美罗培南。针对肠杆菌科细菌，上述两种碳青霉烯类药物均具有较高的抑菌作用(%T>MIC达30%)和杀菌作用(%T>MIC达50%)，但当药效学目标为100%T>MIC时，美罗培南对粘质沙雷菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌的目标达成概率(probabilities of target attainment，PTA)均高于亚胺培南，特别是针对铜绿假单胞菌，美罗培南的PTA接近亚胺培南的两倍。该研究结果提示，针对上述敏感菌株感染的治疗，可考虑使用美罗培南；而针对鲍曼不动杆菌感染，可考虑使用亚胺培南。Rodloff等[10]通过研究表明，在耐药铜绿假单胞菌的治疗中，分别给予亚胺培南与美罗培南，在MexAB-OprM外排泵的作用下，美罗培南容易被外排泵泵出，而亚胺培南仍可以继续留在菌体内发挥作用。Rotova等[18]研究表明，针对产碳青霉烯霉的铜绿假单胞菌，亚胺培南较美罗培南显示出更高的敏感性与特异性；而针对肠杆菌科细菌，美罗培南显示出更高的敏感性与特异性。上述研究提示，针对产酶或耐药铜绿假单胞菌的治疗，可优先考虑使用亚胺培南。在陈伦圣等[19]的研究中，30例重症肺部感染患者分别使用亚胺培南和美罗培南治疗，结果美罗培南组病原菌清除率显著高于亚胺培南组(86.67%vs60.00%,P<0.05)。

3.2 临床疗效比较 胡基粮等[20]对100例医院获得性肺炎患者分别应用亚胺培南与美罗培南治疗，结果表明，美罗培南组患者肺部啰音消失时间、咳嗽消失时间、发热消失时间均短于亚胺培南组(P<0.05)。莫祖聪等[21]对72例重症医院获得性肺炎患者分别给予亚胺培南和美罗培南治疗，结果美罗培南组的总有效率显著高于亚胺培南组(94.4%vs63.9%,P<0.05)。上述研究结果与文献[22-24]的结论一致。分析其原因可能为[25]：美罗培南在化学结构的C-1β位上引入了甲基，可有效提高药物的稳定性，增强对细菌外膜的穿透性和细菌的亲和力；其次由于院内获得性感染以铜绿假单胞菌等G-菌为主，美罗培南对其抗菌活性更强。

4 安全性与药物经济学比较

4.2 药物经济学比较 在亚胺培南与美罗培南的药物经济学比较研究中，陈伦圣等[19]发现，30例重症肺部感染患者分别使用亚胺培南西司他丁钠和美罗培南治疗，美罗培南的成本效果比更低，且药物价格变动对其影响较小，分析原因为随着我国制药研发的快速发展，国产美罗培南疗效显著提高，提高了临床治疗的性价比。赵颖波等[30]对2011-2014年151所三级甲等医院碳青霉烯类抗菌药物临床应用情况进行分析，结果表明，美罗培南的年度使用金额(52 081.11元、52 457.72元、61 525.19元、82 270.24元)均超过亚胺培南西司他丁钠(31 545.76元、34 119.95元、37 857.66元、48 886.27元)，且用药频度(DDDs)和用药金额增长幅度最大的也是美罗培南。分析其原因为国内上市的碳青霉烯类抗菌药物多为进口药物，只有美罗培南在国内投入生产，相对其他碳青霉烯类药物更易获得，导致总体使用量及金额排名首位。

综上所述，本文通过查阅国内外文献，对亚胺培南和美罗培南的化学结构、药理学作用、药效学和药动学、临床疗效、细菌学疗效、安全性及药物经济学进行了比较，为临床合理应用碳青霉烯类抗菌药物提供了理论依据。