阿片类药物治疗鼻咽癌患者放射性口腔黏膜炎疼痛的研究进展

陈嘉荣?阮扬皓?张银英?李坊铭?邓利秾?梁素霞?陈国健

【摘要】放射性口腔黏膜炎（ROM）是鼻咽癌放射治疗中常见的并发症，所引起相关表现包括口腔黏膜疼痛、吞咽困难、进食减少以及继发性感染。其中，ROM引起的疼痛对患者生活质量和治疗进程的影响尤甚。因此，合理有效的疼痛管理在临床工作上尤为重要。近年来，随着改善癌症患者生存获益的临床试验开展，关于阿片类药物治疗鼻咽癌患者ROM疼痛的文献时有报道。该文拟对近年国内外关于鼻咽癌患者ROM疼痛的阿片类药物镇痛治疗的研究进展作一综述。

【关键词】鼻咽癌;阿片类药物;放射性口腔黏膜炎;癌症疼痛

Research progress on opioids treatment of pain due to radiation-induced oral mucositis in nasopharyngeal carcinoma patients Chen Jiarong， Ruan Yanghao， Zhang Yinying， Li Fangming， Deng Linong， Liang Suxia， Chen Guojian. Department of Oncology， Jiangmen Central Hospital， Jiangmen 529030，China

Corresponding author， Chen Jiarong， E-mail： garwingchan@ 163. com

【Abstract】Radiation-induced oral mucositis （ROM） is a major complication of radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma patients. The manifestations associated with ROM include oral mucosal pain， anorexia， odynophagia and secondary infections. Specifically， oral mucosal pain exerts extremely adverse impact on the quality of life and treatment process of patients. Therefore， rational and effective management of pain are of great significance. In recent years， clinical trials have been conducted to improve the survival benefit of cancer patients. In addition， application of opioids in treating ROM-induced pain in patients with nasopharyngeal carcinoma has been reported. In this article， research progress on the use of opioids in the treatment of ROM-induced pain in nasopharyngeal carcinoma patients was summarized.

【Key words】Nasopharyngeal carcinoma;Opioids;Radiation-induced oral mucositis;Cancer pain

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，是我国常见的恶性肿瘤之一，在我国南方地区尤为高发[1]。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段。近20年来，经临床试验证明，同步放射化学治疗对改善局部晚期鼻咽癌患者的无病生存和整体生存均有帮助，并已成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方法[2]。

放射性口腔黏膜炎（ROM）是鼻咽癌放射治疗中常见的并发症之一，其发生率与同步化学治疗及分割方式相关。其中，由ROM引起的疼痛对患者生存预后和治疗进程的影响尤甚，并在很大程度上降低了患者对治疗的期望 。因此，在临床上通过疼痛管理来改善患者的生存获益颇为重要。癌症支持治疗跨国协会/国际口腔肿瘤学会（MASCC/ISOO）将阿片类药物作为治疗ROM疼痛的推荐或建议药物[3]。近年来，随着改善癌症患者生存获益的临床试验开展，关于阿片类药物治疗鼻咽癌患者ROM疼痛的文献时有报道。基于此，该文就阿片类药物在治疗ROM疼痛中的疗效、安全性和耐受性等方面作一综述。

一、ROM的发生机制

放射治疗所造成的口腔黏膜损伤包括直接损伤机制和间接损伤机制。直接损伤机制是指电离辐射在杀伤癌细胞的同时，不可避免地殃及射野内的正常组织细胞，尤其是口腔黏膜细胞。口腔黏膜最深层的基底细胞是一层具有增殖分化能力的干细胞，对放射线的敏感性高，极易受到放射线的损伤，引起细胞内DNA链及染色体断裂，进而导致细胞周期中断及细胞凋亡[4]。间接损伤机制是电离辐射引起唾液腺放射性损伤，导致唾液分泌量下降，进而引起口腔内pH、酶、Ig等发生改变，最终导致口腔微生态平衡的破坏[5]。综上所述，直接和间接机制均可引起口腔黏膜损伤，导致黏膜的局部炎症性病变以及炎性介质的释放，进而引发口腔黏膜的炎症性疼痛。

二、ROM疼痛治疗的原则

尽管积极的预防措施（口腔基础护理、冷冻疗法等）在一定程度上能减少ROM的发生，但是ROM的发生率仍高达80%[4]。且在后期，有56%的患者发展为严重（3级或4级）的ROM，出现口腔黏膜疼痛、进食受限等相关表现，并诱发不同程度的神经性疼痛[5]。在放射治疗的后期，部分患者会出现神经丛及其周围组织的放射性纤维化。纤维化组织对神经丛产生一定程度的束缚和压迫，口腔局部活动时易引起牵拉性疼痛。

综上所述，在临床上对鼻咽癌患者ROM疼痛的诊疗过程是一个综合性考量的过程，既要考量口腔黏膜损伤后的炎症性疼痛，也要考量神经性疼痛。基于此，在临床上，WHO癌症三阶梯镇痛方案已被广泛应用于鼻咽癌患者ROM疼痛的治疗，并在改善患者生存获益上发挥了重要的作用。

三、常用于治疗ROM疼痛的阿片类药物

阿片类药物的镇痛效果确切，且没有封顶效应，被广泛用于治疗ROM疼痛，MASCC/ISOO亦将阿片类药物作为治疗ROM疼痛的推荐或建议用药[3]。

弱阿片类药物作为第二阶梯的主要组成部分，如可待因、曲马多等在临床上常被用于治疗鼻咽癌患者的轻-中度ROM疼痛。但弱阿片类药物递增至一定剂量后，增量不增效，此时需要启用第三阶梯药物。此外，MASCC/ISOO最近制定的临床指南在一定程度上弱化了第一阶梯和第二阶梯用药[3]。同时，有研究者提出使用低剂量强阿片类药物代替弱阿片类药物作为中度癌痛或早期疼痛患者一线用药的建议，这有助于提高镇痛效果和减少总剂量[6-7]。

强阿片类药物作为第三阶梯的主要组成部分，常用于治疗中-重度疼痛，无天花板效应。长效的强阿片类药物（如缓释剂型、控释剂型）可作为背景性给药，用于治疗稳定的背景性疼痛。短效的强阿片类药物常作为突破性给药，用于治疗发生于背景性疼痛之外的疼痛恶化。基于此，强阿片类药物被广泛应用于缓解鼻咽癌患者ROM中-重度疼痛，对改善患者的生存获益和提高放射治疗依从性均有帮助。

1. 吗 啡

吗啡是典型的μ-阿片受体激动剂，常作为其他阿片类药物的对比参照。其优点为用药剂量小、疗效确切且不良反应少。吗啡即释片可用于治疗爆发性疼痛;吗啡控释片镇痛持续时间达8 ～ 12 h，

常被用于治疗持续性剧烈疼痛。MASCC/ISOO建议使用 0.2%的吗啡漱口水（MO）治疗ROM所致的疼痛（证据级别Ⅲ）[3]。Sarvizadeh等[8]对MO和氢氧化镁铝、利多卡因及苯海拉明配方漱口水（MG）治疗头颈部肿瘤患者ROM的研究结果显示，在治疗起始阶段，2组间的黏膜炎严重程度无显著差异。在治疗后第6日，MO组的黏膜炎严重程度较MG组明显减轻（P = 0.045），WHO口腔黏膜炎分级分别为1.71±0.60、2.46±1.26，且MO组患者对治疗的满意度高于MG组（P = 0.008）。

2. 芬太尼

芬太尼是一种合成的阿片类药物，主要有μ-阿片受体激动剂特性，和κ、δ阿片受体亲和力低。芬太尼具有良好的脂溶性，与吗啡相比，能更快地穿过血脑屏障，迅速起效，镇痛作用强，效价约为吗啡的75 ～ 100倍。

芬太尼透皮贴剂是一种具有速率限制的薄膜，以恒定的速率72 h持续释放芬太尼。其不经胃肠道吸收，避免了肝脏首过效应，生物利用度高（92%），不良反应少。MASCC/ISOO建议使用芬太尼透皮贴剂治疗ROM所致疼痛（证据级别Ⅲ）[3]。同时，国外多项研究结果证明了芬太尼透皮贴剂治疗头颈部肿瘤患者ROM疼痛的有效性和安全性，能显著改善患者的生存质量和提高放射治疗依从性[9]。冯惠霞等[10]观察了芬太尼透皮贴剂治疗鼻咽癌ROM疼痛的疗效，用药后疼痛缓解率100%，相关不良反应发生率较低，主要为便秘（5.2%）、恶心呕吐（10.3%）、头晕（5.1%），无尿潴留及呼吸抑制者。宁忠华等[11]的研究结果显示，与NSAID或弱阿片类镇痛药相比，在疼痛早期使用芬太尼透皮贴剂治疗ROM疼痛的疗效更显著，芬太尼组黏膜疼痛缓解率为91.1%，对照组（NSAID或弱阿片类）黏膜疼痛缓解率为44.1%。

国外一项临床研究结果显示，预防性使用芬太尼鼻腔喷雾剂（FPNS）（如用餐前等）对头颈部肿瘤患者在放射治疗或放射化学治疗期间的爆发性ROM疼痛有快速且有效的缓解作用，未预防性使用FPNS组黏膜炎爆发性疼痛发作的平均NRS评分为（5.73±1.54）分，经FPNS处理后平均NRS评分下降至（2.25±2.45）分，94.9%的患者对FPNS疗效的快速性感到满意或非常满意[12]。

3.羟考酮

羟考酮是半合成的纯阿片受体激动药，其药理作用及作用机制与吗啡相似。口服吸收迅速（1 h

达最大效应），生物利用度高（60% ～ 87%），效价为吗啡的1.5 ～ 2倍。盐酸羟考酮缓释片特点是起效迅速，其中38%的有效药量为即释，可在1 h

内起效;余下62%的药量持续缓慢地释放，从而起到持续镇痛效果。张露等[13]针对鼻咽癌放射化学治疗患者发生急性ROM的情况，在对照组常规治疗的基础上，应用盐酸羟考酮缓释片替代NSAID进行疗效对比。研究结果显示，使用盐酸羟考酮缓释片的实验组镇痛总有效率为88.68%，明显高于对照组的15.09%（P < 0.05），且治疗前后体质量变化低于对照组（P < 0.05）。应用羟考酮缓释片期间仅15.09%的患者出现便秘，5.66%的患者有轻度的恶心头晕，不良反应少可耐受。因此研究者认为，对鼻咽癌放射化学治疗患者应用盐酸羟考酮缓释片的镇痛效果显著，其药物不良反应少，可改善患者生活质量及治疗依从性。余意等[14]的临床研究对66 例ROM疼痛患者，予以羟考酮缓释片和芬太尼透皮贴镇痛治疗，在放射治疗的第3 ～ 4周，两种药物的疗效相当;在第5 ～ 7周，羟考酮组的镇痛效果略优于芬太尼组，第7周视觉模拟评分法（VAS）评分分别是

（3.59±0.28）分和（4.42±0.33）分，差异有统计学意义（P < 0.05）。羥考酮组的整体生活质量亦略高于芬太尼组，但不良反应发生率高于芬太尼组。此外，国内的一项临床研究结果显示，对于鼻咽癌ROM疼痛患者，在中度疼痛早期给予低剂量羟考酮控释片治疗，有助于减少总剂量，且疗效更显著[7]。

4. 美沙酮

美沙酮为人工合成的阿片受体激动药，主要作用于μ-阿片受体。口服吸收良好，生物利用度高（80%），30 min起效，作用持续时间长（24 ～ 36 h），镇痛效力与吗啡相当。Haumann等[15]临床研究结果指出，使用美沙酮和芬太尼治疗ROM疼痛均有满意的镇痛效果和良好的耐受性。在5周内，2组的疗效相当，在第3周时，美沙酮组NRS评分明显低于芬太尼组。美沙酮组在第3周和第5周时阿片类物质升级指数较低（1.44 vs. 1.99，P = 0.004;1.50 vs. 2.32，P = 0.013）。美沙酮组和芬太尼组的常见的不良反应是口干症状，发生率分别为64%和81%，差异无统计学意义;2组因不良反应停药的患者分別有5例和2例，差异没有统计学意义。

5.布托啡诺

布托啡诺为合成的阿片受体激动-拮抗药，主要通过激动κ受体、部分δ受体而产生镇痛作用，对μ受体有弱拮抗作用。镇痛效力为吗啡的3.5 ～ 7倍。口服吸收良好，但首过效应明显，生物利用度仅为5% ～ 17%。国内的一项临床试验研究结果显示，酒石酸布托非诺鼻喷剂对ROM疼痛具有较好的镇痛疗效，中度以上的疼痛缓解率为 96.67%，所有患者均未因严重的不良反应而停药，不良反应发生率低且程度轻，主要包括嗜睡、头昏、胃肠道反应，发生率分别为40.00%、28.33%和18.33%[16]。

6.丁丙诺啡

丁丙诺啡为μ、κ阿片受体激动剂和δ阿片受体拮抗剂。与μ、κ受体亲和力强，镇痛效价为吗啡的30倍。起效慢，作用持续时间长（6 ～ 8 h）。口服有显著的首过效应，肌内注射吸收好。Hua等[7]的研究结果表明，丁丙诺啡透皮贴剂对ROM疼痛的治疗有较满意的疗效和良好的耐受性。对45例VAS评分> 30分的患者，予以丁丙诺啡透皮贴剂治疗，给药后第2周所有患者的疼痛评分均下降，从治疗后第3周至研究结束，所有接受丁丙诺啡治疗的患者VAS评分均< 30分，无相关的皮肤反应（皮炎、皮肤干燥等）以及其他不良事件。

四、不良反应与潜在作用

阿片类药物的常见不良反应包括恶心呕吐、呼吸抑制、嗜睡、尿潴留、便秘、中枢神经中毒性反应、耐药性和成瘾性等。有学者提出，对于外周炎症性疼痛，局部使用阿片类药物可以避免中枢或全身给药的不良反应[17]。同时，国外一项研究结果显示，0.2%的MO能显著缓解ROM疼痛;不良反应少且程度轻，包括口腔烧灼感、瘙痒等[6]。

关于阿片类药物的潜在作用亦值得我们关注，这有可能成为用药选择的考量因素之一。Cao等[18]发现，低剂量吗啡可抑制顺铂诱导的鼻咽癌细胞（CNE-2细胞）的凋亡，进而在一定程度上降低顺铂的化学治疗效果。此外，另一项研究结果显示，芬太尼通过抑制Src通路的活化，抑制鼻咽癌细胞侵袭和转移，对患者的生存获益有潜在性的帮助[19]。

五、结语与展望

鼻咽癌患者的口腔疼痛包含了黏膜放射性损伤后的炎症性疼痛和神经性疼痛成分，所以在临床上常基于WHO癌症三阶梯止痛治疗方案，予以阿片类药物治疗。在不同阿片类药物的疗效对比方面，余意等[14]研究结果表明，羟考酮缓释片和芬太尼透皮贴剂的疗效相当;但在患者的不良反应发生率方面，芬太尼组略优于羟考酮组。在不同给药时间的疗效对比方面，国内一项研究结果显示，与在重度疼痛相比，在中度疼痛早期使用低剂量羟考酮控释片的疗效更显著，并有助于减少总剂量和提高安全性[7]。在局部用药的研究方面，多集中于对MO的临床研究，而少见有关于其他阿片类药物的局部用药的研究结果报道。

虽然目前关于阿片类药物治疗ROM疼痛的研究结果常见有报道，但多集中于全身用药的研究，相对地缺乏对局部用药的有效性和安全性的研究。同时，局部用药具有不良反应发生率低、程度轻等优点，更有助于患者的生存获益。因此，更多的关于局部用药方案的研究和开发值得期待。

参 考 文 献

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（收稿日期：2020-04-10）

（本文编辑：杨江瑜）