肝内胆管细胞癌合并高泌乳素血症的副肿瘤综合征1例报告

刘 鹏， 刘 奎， 裴金宇， 王一休， 曹广华， 李力元， 曹景玉

青岛大学附属医院 a. 肝胆胰外科; b. 胸外科， 山东 青岛 266003

1 病例资料

患者女性，46岁，因“左上腹痛伴全身体毛增长20 d”于2019年9月25日入本院。患者于20 d前进食油腻食物后出现左上腹痛，伴恶心，食欲减退，月经量稀少。入院行消化系统超声、CT(图1)、肝脏特异性MR，提示肝左外叶异常信号影，考虑恶性肿瘤(胆管细胞癌可能性大)，病灶周围、肝门及右侧心膈角区淋巴结转移可能。查体：全身体表体毛均较长，且浓密。泌乳素(PRL)3257.97 mIU/L，其余内分泌检查结果均未见明显异常；血清肿瘤标志物、甲状腺功能、肝肾功能亦未见明显异常。患者于2019年9月27日在全身麻醉下行“腹腔镜下左半肝切除术+区域淋巴结清扫术”。术后病理报告：(左半肝)中-低分化胆管细胞癌伴坏死，侵及局部肝被膜；未累及肝断端；神经侵犯(+)；送检肝门(1/1)、小网膜(1/2)淋巴结内癌转移(图2)。免疫组化示肿瘤细胞：Hepatocyte(-)，GPC3(-)，CK19(+)，GS(-)，HSP70(+)，CK7(+)，CK20(-)，CDX-2(-)，Villin(+)，S100示神经侵犯(+)，CD31、D2-40染色示间质脉管内癌栓(+)。患者术后第1天复查PRL明显降低，为484.84 mIU/L，术后第4天复查PRL降至223.71 mIU/L，行多学科联合会诊讨论予以完善促肾上腺皮质激素、皮质醇及垂体MR等检查，均未见异常，未发现神经系统及内分泌系统疾病，考虑其PRL增高为副肿瘤综合征。术后第6天患者出院，肿瘤组织行基因检测提示MDM2、FRS2、INHBA存在基因变异，无推荐靶向药物，微卫星不稳定性检测结果为稳定。患者术后1个月肝功能恢复后给予口服替吉奥治疗。术后2个月患者复查B超未见复发，随访至今未见肿瘤复发。

2 讨论

副肿瘤综合征是指与原发肿瘤部位或其转移灶和局部表现没有直接关系的一系列症状和体征[1-2]。在所有恶性肿瘤患者中，副肿瘤综合征的发生率可达40%[3]。高泌乳素血症(hyperprolactinemia, HPRL)是外周血中PRL水平持续高于正常值的一种临床状态，而不是一种独立的疾病。引起HPRL的原因主要包括下丘脑病变、垂体病变、系统性疾病、异位PRL分泌增多等[4]。

目前，国内尚无血清PRL异常增高与肝内胆管细胞癌关联的相关报道。本例患者PRL异常增高发生在肿瘤切除之前，肿瘤切除后PRL水平恢复正常，且甲状腺功能、垂体MR均未见明显异常，病理免疫组化未发现PRL相关的标志物。近年来肝内胆管癌以副肿瘤综合征为首发症状者越来越多见[5]，并常被误诊为其他疾病，从而延误了治疗时机。根据副肿瘤综合征的诊断标准[6]，考虑本例患者符合副肿瘤特征。Kim等[7]认为副肿瘤综合征通常与进展期肿瘤相关，伴有副肿瘤综合征的肿瘤更易发生远处转移。本例患者存在淋巴结转移，导致肿瘤被控制的可能性大大降低，可能存在预后不良，但其症状和体征随着肿瘤治疗获得了一定程度的改善，从而支持了副肿瘤综合征的诊断。副肿瘤综合征的误诊率较高。Kristensen等[8]通过对137例患者进行回顾性分析发现，在疑诊为副肿瘤综合征的患者中， FDG-PET/CT有助于发现原发肿瘤，因此对于有条件的机构可以尝试开展。

副肿瘤综合征是伴随恶性肿瘤发生发展而出现的异常病征，故针对原发肿瘤的治疗可以显著改善副肿瘤综合征的症状[9]，主要包括对原发肿瘤的手术切除及放化疗。肿瘤切除后进一步行免疫治疗，对缓解症状亦有积极作用[10]。

综上所述，肝内胆管细胞癌合并HPRL是一种罕见的副肿瘤综合征，其起病隐匿，临床表现复杂，容易误诊。加强对副肿瘤综合征临床表现的认识，有助于诊断恶性肿瘤，从而尽快治疗，以达到提高患者生活质量的目的。