多重抗神经元抗体阳性的神经系统副肿瘤综合征临床分析

邱占东 刘峥 李大伟 宋晓东 王静思 董会卿

神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是发生在某些肿瘤或潜在肿瘤患者体内，肿瘤触发免疫应答反应，引起远程效应，对神经系统造成急性或亚急性损伤而出现的一系列神经综合征。PNS涉及神经系统的多个部位，中枢神经、周围神经、神经肌肉接头、肌肉等部位，出现相应的临床表现。随着抗神经元抗体谱的扩展，同一副肿瘤综合征患者可出现多种抗神经元抗体阳性，临床表现也更为复杂，潜在意义及机制有待深入探索。本文作者回顾了其科室4年来收治的多重抗神经元抗体阳性的PNS病例，分析多重抗体阳性的临床意义。

1 对象和方法

1.1 研究对象利用首都医科大学宣武医院病案系统检索2015年7月至2019年12月诊断为“神经系统副肿瘤综合征”“癌性副肿瘤综合征”“副肿瘤相关性周围神经病”“边缘性脑炎”及“自身免疫性脑炎”的患者，共计134例，从中筛选出两种或两种以上抗神经元抗体阳性且符合副肿瘤综合征诊断标准[1]的患者，共计6例。

1.2 方法回顾性收集患者的临床资料，总结其临床表现、影像学、神经电生理检查及实验室检查等特征。所有患者均完成脑脊液常规、生化，血和脑脊液寡克隆区带，副肿瘤综合征相关抗体检查，以及头MRI、胸部CT检查；4例进行全身PET-CT扫描；4例进行神经电生理检查，包括感觉运动神经传导、针极肌电图，其中3例行重频电刺激检查。

2 结果

2.1 抗神经元抗体检测结果6例患者中男4例、女2例。2例抗Amphiphysin抗体阳性患者同时合并抗γ-氨基丁酸受体B型(GABABR)抗体阳性，其中1例抗Hu抗体、抗谷氨酸脱羧酶(GAD)65抗体亦呈阳性；余4例分别为抗SOX1抗体合并抗Titin抗体阳性、抗Yo抗体合并抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(LGI1)抗体阳性、抗接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)抗体合并抗LGI1抗体阳性、抗Hu抗体合并抗Ri抗体阳性各1例。具体见表1。

2.2 多重抗神经元抗体阳性的PNS患者的临床特征全部病例的临床表现均符合神经系统副肿瘤综合征，4例为周围神经病或肌肉接头病，其中2例合并边缘性脑炎，另2例单纯表现为边缘性脑炎。6例中2例对免疫治疗有效；3例明确诊断癌症，3例死亡。具体见表1。

表1 6例PNS患者的PNS相关抗体检测结果与临床表现

患者1抗Amphiphysin抗体与抗GABABR抗体阳性患者，主要表现为记忆力减退，定向力障碍，精神异常。影像学提示左侧颞叶内侧、海马肿胀并信号异常。乳腺超声、钼靶及胸部CT均提示左侧乳腺癌可能，后在肿瘤医院确诊。因年龄及身体状况不佳，未接受免疫治疗及手术、放化疗，3年随访过程中症状无明显变化。

患者2抗SOX1抗体阳性与抗Titin抗体阳性患者，主要表现为四肢麻木无力伴疼痛，进行性加重；持物不稳，吟诗样语言。肌电图提示多发性周围神经损害，重频电刺激示右侧正中神经于外展拇短肌记录高频递增15%。经病理确诊为胆管癌，接受手术治疗及化疗。患者院外予以甲钴胺、硫辛酸等治疗，肢体麻木及疼痛逐渐缓解，出院3年后因胆管癌转移死亡。

患者3抗Amphiphysin抗体、抗Hu抗体及抗GAD65抗体阳性，合并抗GABABR抗体阳性患者，主要表现为双下肢麻木，行走费力，并伴有遗忘、可疑精神症状、癫痫发作，逐渐进展加重。体格检查提示双下肢浅、深感觉均减退，肌电图提示感觉性周围神经损害。外院PET/CT示胃窦及幽门部胃壁增厚，代谢活性增高，首先考虑恶性可能。患者及家属未采纳丙种免疫球蛋白治疗建议，亦未至相关科室确诊胃癌，出院后不久死亡。

患者4抗Yo抗体阳性与抗LGI1抗体阳性，主要表现为记忆力减退、癫痫发作，伴头晕、头胀。头MRI提示双侧海马硬化。经免疫球蛋白及抗癫痫治疗，记忆力改善，未再发癫痫。该患者双肺多发结节，定期随访中，目前未有确凿证据证实患癌。

患者5抗LGI1抗体阳性与抗CASPR2抗体阳性患者，主要表现为肢体无力，进行性加重，认知功能下降，伴言语不清。肌电图提示周围神经损害，重频电刺激未见异常。胸部CT增强示前纵隔结节，考虑为胸腺瘤。经免疫球蛋白治疗，症状逐渐改善，随访中纵隔结节无显著改变。

患者6抗Hu抗体阳性与抗Ri抗体阳性，主要表现为双下肢无力，行走不能，伴双下肢袜套样痛觉过敏、左下肢近端肌肉萎缩。胸部CT增强及PET/CT提示右肺上叶恶性病变，小细胞肺癌伴纵隔淋巴结转移可能性大；肌电图示双下肢周围神经损害，右侧副神经低频刺激波幅呈递减现象。患者住院期间接受激素治疗，症状稍好转，后在外院确诊为小细胞肺癌，行放化疗，半年后死亡。

3 讨论

随着抗神经元抗体谱的扩展和检测技术的提高，临床工作中偶可见同一患者检测出两种或两种以上抗神经元抗体。根据抗原位点不同，将其分为两类：抗神经元胞内抗体(抗Hu、Ri、Yo、Amphiphysin抗体等)和抗神经元表面抗体〔(抗N-甲基-D-天冬氨酸受体NMDAR)、GABABR、LGI1抗体等〕[1]。胞内抗体为间接致病抗体，通过细胞毒性T细胞介导，作用于相应抗原，造成神经元损伤；神经元表面抗体直接作用于突触或细胞表面特定抗原，产生神经传导功能障碍，两者致病机制不同，对免疫治疗的反应性也有差别。上述抗神经元抗体多数与特定的神经综合征相对应，对病因诊断具有较强的特异性或指向性。多重抗神经元抗体病例临床症状更为复杂，机制尚不明确，本文拟对可能的病理机制及潜在意义进行归纳总结。

3.1 PNS合并多重抗神经元抗体阳性者目前仅见于病例报道及少量临床研究[2-3]，且多着眼于临床研究，未对出现多重抗体的机制深入探索。既往报道及本研究均未发现多种抗体阳性的PNS患者罹患两种及以上肿瘤者，但不能排除该种可能。笔者推测多重抗体的产生可能与以下四种机制有关：(1)多种抗体的产生均与同一肿瘤相关；(2)多种抗体的产生与多种肿瘤相关，但因病程尚短，某种抗体对应的肿瘤尚未被发现，需追踪随访，定期筛查；(3)抗体的产生除与肿瘤相关外，与其他自身免疫性疾病亦相关[4]；(4)某一类型肿瘤可能与特定抗神经元抗体或PNS相关，但截至目前尚未明确，本文患者2罹患胆管癌，虽尚未有文献报道抗SOX1及Titin抗体与胆管癌相关，仍不能排除该种可能。

3.2 多重抗神经元抗体与疾病快速进展或神经综合征的叠加相关Hoftberger等[2]报道的1例抗GABABR脑炎合并抗NMDAR抗体阳性的患者，精神症状更为显著；另外1例合并抗GAD65抗体阳性者，伴随难治性癫痫。Fukuda等[3]报道的1例3种抗神经元抗体(抗SOX1、Hu、Amphiphysin抗体)阳性的患者，表现为快速进展的边缘性脑炎，先后经激素、丙种球蛋白、血浆置换、环磷酰胺等治疗，均无临床改善，死于败血症。本文中1例4种抗神经元抗体(抗Amphiphysin、Hu、GAD65、GABABR抗体)均为阳性的患者，表现为亚急性感觉性周围神经病及边缘性脑炎，病情进展迅速，短期内死亡，此前未见报道。Boronat等[5]报道的1例抗GABABR抗体合并抗GAD65抗体阳性的患者，主要表现为边缘性脑炎，伴小脑性共济失调，合并胸腺类癌。LGI1和CASPR2均属于神经元电压门控钾通道复合体自身抗体的主要靶抗原，LGI1主要分布于海马及颞叶皮层[6]，CASPR2则在中枢及周围神经系统均有分布，一项法国研究显示，仅血清中表达抗CASPR2抗体者周围神经受累为主，仅脑脊液中表达抗CASPR2抗体者边缘性脑炎多见[7]。本文中1例血清抗LGI1抗体和抗CASPR2抗体双阳性的患者，临床表现为边缘性脑炎及运动性周围神经病，中枢及周围神经系统叠加受累。

3.3 存在某种抗神经元抗体阳性的患者可不伴随常见神经综合征这种情况下该抗体仍能对潜在的肿瘤类型产生提示意义。既往研究发现，抗神经元抗体阳性的癌症患者可无相应的神经系统症状[8]，抗神经元抗体阳性且伴随相应的神经综合征的患者也并未发现癌症[9]，在此后的随访中，相关癌症的发病风险明显增高，这表明某些神经元抗体可作为癌症早期筛查的生物学标志物[10-12]。本文中1例抗GABABR脑炎合并抗Amphiphysin抗体阳性患者，并未表现出抗Amphiphysin抗体相关的僵人综合征、脑脊髓炎，但却患有与之相关的乳腺癌。需要注意的是，某些抗体对预测肿瘤的意义不足。Monstad等[13]研究发现，557例卵巢癌患者和253例乳腺癌患者中，抗Yo抗体阳性者分别仅2.3%、1.6%。抗神经元抗体效价水平与癌症诊断率呈正相关，抗体效价越低，癌症诊断率越低，且整体预后越好[14-15]。本组中1例抗LGI1脑炎合并抗Yo抗体弱阳性患者，经免疫治疗症状完全改善，长期随访未发现肿瘤。经典副肿瘤综合征抗体阳性患者癌症发生率高于自身免疫性脑炎抗体阳性患者[16-17]，上文中提及的抗LGI1抗体与抗CASPR2抗体双阳性的患者，经免疫治疗，症状逐渐改善，该患者虽患有胸腺良性肿瘤，但可能与两种抗体并无相关性；而其他3例经典副肿瘤综合征抗体强阳性的患者(患者1、2、6)均患有癌症。

3.4 多重抗神经元抗体PNS患者与单一抗体阳性者脑脊液常规无明显差异本组患者中，有边缘性脑炎表现者脑脊液蛋白轻度升高或正常，白细胞计数亦轻度升高或正常，与《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》中各类型自身免疫性脑炎相一致[18]。需要注意的是，仅表现为周围神经病或神经-肌肉接头病的患者，脑脊液蛋白及白细胞也可有轻度升高，这可能与抗神经元抗体的靶抗原表达部位相关，本组中1例抗Hu抗体及抗Ri抗体双阳性患者虽无中枢神经系统受累表现，但脑脊液蛋白及白细胞数均升高，表明中枢及外周神经系统同时存在免疫异常，与之前病例报道相一致[19]。

总之，多种抗神经元抗体并存具有一定的临床意义，涉及的病理机制也更加复杂。对于无法用一元论解释的多种神经系统症状叠加，或进展迅速且常规治疗无效的病例，应考虑到副肿瘤综合征的可能性，同时应尽量全面的筛查抗神经元抗体谱，查明有无多种抗体并存，这对肿瘤的预警监测、早期发现意义重大，进而改善患者临床症状，延长其生存期。