单操作孔胸腔镜与传统胸腔镜下胸腺扩大切除治疗重症肌无力的对比研究

黄川 孙耀光 吴青峻 马超 焦鹏 田文鑫 于瀚博 黄文 王永忠 佟宏峰

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的自身免疫性疾病，胸腺在诱导和维持MG发病、发展过程中起重要作用，胸腺切除(thymectomy，Tx)已成为治疗MG的有效手段之一[1]。早期Tx多采用经胸骨纵劈入路切除胸腺并行胸腺周围脂肪的扩大清扫，但创伤大、恢复慢。近年来，经电视胸腔镜胸腺扩大切除(video-assisted thoracoscopic extended thymectomy，VATET)可获得与开胸术式相同疗效[2- 3]，得益于其创伤小、恢复快、疼痛轻、切口美观等优点，日益广泛应用于胸腺外科领域。目前多数VATET术式需在前外侧胸壁取3个经肋间切口，即三孔法胸腔镜(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)，部分患者术后切口疼痛明显，且腋下切口增加血管神经损伤风险。近年来，本文作者团队改良了手术入路和操作方式，取消腋下切口，仅保留腋前线和锁骨中线的切口，即单操作孔VATS。2017年1月至2019年3月北京医院胸外科共为104例MG患者施行VATET，手术入路采用传统三孔与单操作孔VATS，手术安全性和临床疗效满意，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象2017年1月至2019年3月在北京医院胸外科行VATET的MG患者。入组标准：经该院神经内科行肌无力症状评估、新斯的明试验、肌电图、自身抗体筛查后确诊为MG；术前均行胸部CT或MRI评估胸腺病变，可疑合并胸腺瘤者，排除重要脏器侵犯和远处转移；患者一般情况和心肺功能可耐受手术。排除标准：患者既往有双侧气胸、胸腔感染、胸部外伤史或手术史，导致双侧胸腔粘连、手术困难者；肿瘤直径>5 cm；肿瘤侵犯重要脏器或出现远处转移；合并其他严重疾病导致手术禁忌者。

1.2 方法

1.2.1手术适应证和时机选择：MG合并胸腺瘤者宜尽早手术。不合并胸腺瘤者，全身型MG(尤其是乙酰胆碱受体抗体阳性者)可积极选择手术，眼肌型MG经药物治疗无效、有向全身型转化风险者可选择手术。乙酰胆碱受体抗体阴性者，手术疗效不佳，首选药物治疗。术前MG症状严重者(Osserman Ⅱ-b至Ⅳ型)，经神经内科评估并将MG病情控制稳定后再手术。

1.1.2入组结果：本研究共纳入患者104例。经单操作孔VATS(单操作孔组)51例，男26例，女25例，MG发病年龄(1～83岁)，MG病史时间(1～240个月)，手术年龄(15～83岁)。有术前合并症者18例(35.29%)，其中高血压10例(19.61%)，糖尿病4例(7.84%)，冠心病2例(3.92%)，心律失常2例(3.92%)，甲状腺疾病5例(9.80%)。胸腺瘤13例(25.49%)，其中AB型3例(23.08%)，B1型2例(15.38%)，B2型2例(15.38%)，B2+B3混合型5例(38.46%)，微结节型1例(7.69%)。胸腺瘤Masaoka分期：I期4例(30.77%)，Ⅱ-a期2例(15.38%)，Ⅱ-b期5例(38.46%)，Ⅲ期2例(15.38%)。

经传统三孔法VATS(三孔组)53例，男26例，女27例，MG发病年龄9 ～73岁，MG病程1～252个月，手术时年龄19～73岁。有术前合并症者16例(30.19%)，其中高血压10例(18.87%)，糖尿病1例(1.89%)，冠心病3例(5.66%)，心律失常3例(5.66%)，甲状腺疾病5例(9.43%)。胸腺瘤10例(18.87%)，其中AB型1例(10%)，B1型2例(20%)，B2型3例(30%)，B3型1例(10%)，B1+B2混合型1例(10%)，B2+B3混合型2例(20%)。胸腺瘤Masaoka分期：Ⅰ期1例(10%)，Ⅱ-a期4例(40%)，Ⅱ-b期5例(50%)。两组间性别、发病年龄、病程、手术年龄、体重指数、术前合并症、临床分型、胸腺病理的差异无统计学差异(P>0.05)，见表1、表2。

1.2.3围术期管理和药物治疗：本组患者围术期均经神经内科和胸外科共同评估和治疗，术前使用胆碱酯酶抑制剂90例(86.54%)，中位溴比斯的明用量180 mg/d(60～480 mg/d)，糖皮质激素13例(12.50%)。术前使用免疫抑制剂24例(23.08%)，其中他克莫司20例，硫唑嘌呤1例，他克莫司联合硫唑嘌呤2例，环磷酰胺1例。14例(13.46%)Osserman Ⅱ-b至Ⅳ型患者术前MG症状严重，经内科治疗将病情改善后再手术，其中使用静脉注射用丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)10例，血浆置换1例，IVIG联合血浆置换2例，糖皮质激素冲击治疗1例。

术毕充分评估患者呼吸肌力恢复程度，呼吸肌力恢复良好者可拔管，呼吸肌力恢复差者则带气管插管至监护病房行呼吸机支持，呼吸肌力恢复后尽早脱机拔管。术后6 h内口服或经胃管鼻饲胆碱酯酶抑制剂，术后因MG病情严重使用IVIG 12例(11.54%)，糖皮质激素冲击5例(4.81%)。

术后患者均在神经内科医生指导下调整胆碱酯酶抑制剂用量，使用免疫抑制剂者48例(46.15%)，其中他克莫司43例，硫唑嘌呤2例，环磷酰胺3例，根据MG病情变化调整药量。

1.2.4手术方法：本组患者采用双腔气管插管或带支气管阻塞球囊的单腔气管插管，静脉吸入复合全身麻醉，手术对侧单肺通气，麻醉诱导时用半量肌松剂，术中无特殊情况则不再追加肌松剂。

手术体位为仰卧位、术侧垫高30°。三孔组取腋前线第5或6肋间1 cm切口为观察孔，取锁骨中线第5或6肋间2～3 cm切口为主操作孔，两者位于同一肋间，取腋中线第3肋间0.5 cm切口为辅助操作孔(图1)。手术流程(以经右胸入路为例)：胸腔镜探查后，沿胸骨后缘、右侧膈神经前缘0.5 cm处分别切开纵隔胸膜，沿胸腺右叶向上游离至乳内动静脉起始部和无名静脉上缘，完整切除胸腺右叶及右前纵隔脂肪；以同法沿左侧膈神经前0.5 cm处切开纵隔胸膜，完整切除胸腺左叶和左前纵隔脂肪，左侧膈神经显露困难者，可适当向背侧推压心脏，降低左肺潮气量或短时暂停通气，通常可良好显露；彻底清扫双侧胸腺上极和颈根部脂肪，上缘通常达甲状腺下极，后缘达头臂动脉；彻底清扫前下纵隔脂肪和双侧心膈角脂肪，注意保护膈神经和心包。

单操作孔组则省略腋下切口，取锁骨中线第5或6肋间或肋缘下1 cm切口为观察孔，取腋前线第4肋间2～3cm切口为操作孔，女性患者注意避开乳腺(图1)。手术流程同三孔组，清扫心膈角脂肪时，可将腔镜置于操作孔，经观察孔置入器械推压膈肌和心包以协助显露，术者利用操作孔和观察孔操作，可顺利完成操作。

两组术毕均经锁骨中线切口留置1根28 Fr引流管于前纵隔，留置1根12 Fr引流管于左后肋膈角，术后第1或2天拍胸片，无气胸、胸腔积液则拔除引流管。

1.2.5围术期并发症和疼痛评估：采用美国胸外科医师协会普胸外科数据库的定义[4]，统计术后90 d内并发症。术后疼痛评估采用视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)，定义如下：0分：无痛；3分以下：轻微疼痛，能忍受；4分～6分：疼痛，影响睡眠，尚能忍受；7分～10分：疼痛逐渐强烈，难忍，影响食欲和睡眠。记录第1、2、3天VAS评分和术后镇痛药使用情况。肌无力危象定义为MG在起病或治疗过程中突然出现的、严重威胁患者生命的并发症，主要由于呼吸肌严重受累，表现为呼吸无力或衰竭、低氧血症，需气管插管或切开、呼吸机辅助通气者，包括术后需要延迟拔除气管插管和机械通气超过48 h者[5]。

1.2.6术后随访和疗效评价：全组患者术后均至神经内科病房或门诊完成后续治疗，定期通过门诊或电话随访，疗效评价采用美国重症肌无力协会的标准[6]，治疗有效包括完全稳定缓解、药物缓解、微小症状表现和改善。合并胸腺瘤者术后根据肿瘤分期至放疗科、肿瘤科治疗，每间隔6～12个月复查胸部CT、腹部超声等。

1.3 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料的比较采用χ2检验。计量资料行正态性及方差齐性检验，正态分布的计量资料以平均数±标准差表示，非正态分布的计量资料以中位数表示。服从正态分布及方差齐性的计量资料比较采用t检验，不符合正态分布及方差齐性的计量资料比较采用Mann-WhitneyU秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

本研究共入组104例，单操作孔组51例，其中经右胸入路者47例，经左胸入路者4例；三孔组53例，其中经右胸入路者52例，经左胸入路者1例。两组一般临床资料对比见表1、表2。

全组无增加切口和中转开胸，三孔组有1例患者术后当日因左侧胸廓内动脉出血再次行VATS探查止血，术中出血2 300 mL，输血1 000 mL。单操作孔组手术时间稍长于三孔组〔(142.25±42.78) min比(125.85±37.76)min，P=0.04〕，两组术中出血量、胸腔引流量、胸管留置时间、术后住院时间的差异无统计学差异(P<0.05)，具体见表3。两组患者并发症(包括肌无力危象、肺部并发症、心血管并发症、切口并发症)的差异无统计学意义(P<0.05)，具体见表4。单操作孔组术后第1、2、3天的疼痛评分低于三孔组(P<0.05)，镇痛药物使用率低于三孔组(27.45% 比50.94%，P<0.05)，具体见表5。

MG疗效：末次随访日期2020年3月1日，三孔组失访2例，随访率98.08%，中位随访时间24.2个月(11.2～38.1个月)。剔除失访病例后，计算术后1年疗效，全组有效率为89.22%(91/102)，其中单操作孔组的有效率为90.20%(46/51)，三孔组的有效率为88.24%(45/51)，两组术后1年有效率的差异无统计学意义(P<0.05)，见表6。按Osserman临床分型统计，单操作孔组中Ⅰ型、Ⅱ-a型、Ⅱ-b型、Ⅲ～Ⅳ型的有效率分别为88.89%(8/9)、81.25%(13/16)、94.74%(18/19)、100%(7/7)，三孔组中Ⅰ型、Ⅱ-a型、Ⅱ-b型、Ⅲ～Ⅳ型的有效率分别为90%(9/10)、73.68%(14/19)、89.47%(17/19)、100%(5/5)。

表1 两组MG患者的一般临床资料对比

表2 两组MG患者的临床分型和脑腺口病理对比〔 n(%)〕

表3 两组MG患者的围术期结果对比

表4 两组MG患者的术后主要并发症对比〔 n(%)〕

表6 两组MG患者的术后1年MG疗效对比〔n(%)〕

3 讨论

约80%～90%MG合并胸腺异常，与单纯药物治疗相比，胸腺扩大切除(extended thymectomy)不仅明显改善MG症状，还可降低糖皮质激素用量、免疫抑制剂使用率和MG病情加重导致的再住院率[1]。MG手术追求彻底清除胸腺及周围脂肪，避免异位胸腺残留，目前指南首选经胸骨纵劈入路Tx(T-3b术式)，虽显露良好、清扫彻底、疗效确切，但创伤大、恢复慢、疼痛明显、美观性差。与之相比，VATET可降低手术创伤、缩短住院时间、减轻疼痛、切口美观，并发症、MG疾病缓解率、胸腺瘤完整切除率、胸腺瘤远期疗效等方面达到与开胸术式相同疗效，目前日益广泛应用于MG外科领域[2-3]。作者单位自2009年开展VATET，手术入路从传统三孔逐渐过渡至单操作孔，对纵隔大血管、膈神经等重要组织显露良好，胸腺及周围脂肪清扫彻底，手术技术成熟、安全性高，本研究60%患者在术后3 d内拔除引流，中位住院时间6 d，72%患者在术后7 d内出院，恢复速度快，围术期安全性良好。绝大多数患者病情获得改善，术后1年有效率达89.22%，疗效满意。值得注意的是，全组10.68%(11/104)患者术后病情未能改善，其中5例病情无变化，术前临床分型均为Osserman Ⅱ-a型，术后继续维持溴比斯的明和他克莫司治疗；加重4例，术前临床分型为Ⅰ～Ⅱ-b型，术后眼部和全身肌无力症状加重，需增加溴比斯的明和免疫抑制剂用量，其中1例出现肌无力危象而使用糖皮质激素冲击治疗；死亡2例，1例术前病情重、临床分型为Osserman Ⅱ-b型，1例合并胸腺瘤、临床分型为Osserman Ⅱ-a型，死因均为MG加重导致的肺部感染和呼吸衰竭。因此，术前充分评估和控制MG病情，选择合适的手术时机，术后尽早恢复MG用药并密切随访病情变化，仍是MG治疗的重点和难点。

较之传统VATS术式分布于2～3个肋间的切口，单操作孔术式取消腋下切口，避免该处切口面临胸壁肌层厚、肋间狭窄，易损伤肋间血管神经、增加术后疼痛等问题。本研究数据显示，单操作孔组的手术安全性、并发症和远期疗效与三孔组无明显差异，术后疼痛减轻，镇痛药物使用率(27.45%比50.94%，P<0.05)明显降低，有助于提高术后生活质量。值得注意的是，全组术后镇痛药使用率达39.42%(41/104)，其中单操作孔组术后镇痛药使用率为27.45%，多集中于术后第1、2天，其中4例仅需口服非甾体类镇痛药，另10例则需强效镇痛药。全组术后切口愈合不良9例(8.65%)，其中单操作孔组有切口延迟愈合3例(5.88%)、切口感染1例(1.96%)，该4例患者术前均长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂。因此，术后疼痛和切口并发症仍是VATET不可忽视的并发症，术前降低或停用免疫抑制剂，术后充分镇痛，密切观察切口愈合情况，避免因切口疼痛、感染导致无法有效排痰，增加肺部并发症风险，甚至诱发肌无力危象。

术者经单操作孔操作，宜采用带弧度、双关节、细杆腔镜器械，灵活调换器械和腔镜位置，从而减少器械间干扰，降低手术难度；难点之一在于显露对侧膈神经，需适当向背侧推压心脏，降低肺通气量或暂停通气，通常可良好显露，膈神经附近操作时推荐使用电钩而非超声刀，一旦靠近膈神经即可刺激膈肌活动，从而避免损伤膈神经；难点之二在于清扫双侧(尤其左侧)心膈角脂肪，可将腔镜移至腋前线切口，术者同时利用腋前线切口和锁骨中线切口操作，并于锁骨中线切口置入细杆抓钳向下推压膈肌和心包以协助显露，通常可顺利完成清扫。借上述方法，本组均顺利完成双侧心膈角脂肪清扫，无膈神经损伤。但值得注意的是，本组术后4例(3.85%)出现需药物治疗的房颤，单操作孔组术后房颤(5.9%比1.9%，P<0.05)发生率高于三孔组；2例(1.92%)出现心包积液，其中1例为术后1个月突发大量心包积血，返院行心包穿刺引流900 mL后好转；以上并发症均提示推压心脏需轻柔，沿心包表面操作时不宜过快，止血需确切，避免血管断端迟发出血，术后出现心悸、憋气等不适需及时检查，一旦发现严重心律失常或心包积液，早期行药物治疗或心包引流。

经左胸入路VATET易受心脏搏动干扰而导致操作和腔镜视野抖动，稳定性不佳。作者单位首选经右胸入路，均顺利完成手术，本组仅5例(4.8%)选择经左胸入路，均为合并胸腺瘤的位置明显偏向纵隔左侧者，便于显露左侧膈神经、避免损伤。有研究显示与单侧入路术式相比，同期双侧VATS入路Tx显露更佳、胸腺周围脂肪清扫更彻底，有助于提高MG缓解率，虽手术时间延长，但不增加术中出血量、胸管留置时间、围术期并发症、术后疼痛和术后住院时间[7-8]。近年来报道的经剑突肋缘下入路Tx则明显优于同期双侧VATS术式，切口不经肋间，疼痛减轻、切口并发症减少，无须单肺通气和过度挤压心脏，双侧膈神经和大血管均显露良好，操作便利，切口美观[9-10]，但多数单位仍需一定时间的学习曲线来熟悉该术式。

需要指出，单操作孔VATET不适用于因胸腔疾病史或手术史导致胸腔粘连严重者；体重指数大、纵隔脂肪多的患者，对侧膈神经显露欠佳，增加损伤风险；严重冠心病、冠脉钙化严重、大血管多发斑块的患者，操作时应尽量减少对心脏和纵隔大血管过度挤压，避免血管斑块脱落、栓塞等严重并发症。本研究是单中心、小样本的回顾性研究，存在选择偏倚等不足，仍需大样本、前瞻性的随机对照研究验证。

综上所述，单操作孔VATET可顺利完成胸腺及周围脂肪切除，显露清晰、操作便利，手术安全性和远期疗效良好，有助于降低术后疼痛。肌无力危象、肺部并发症、切口并发症和术后疼痛仍是影响MG患者围术期安全和生活质量的重要因素，围术期应注意预防以上并发症，从而提高治疗安全性和有效率。