血清脂蛋白相关磷脂酶与老年急性脑梗死病人继发血管性痴呆的相关性研究

刘秋庭 朴清花 涂鄂文 李晓辉 谭莉 徐国锋

血管性痴呆(VD)是老年人常见痴呆性疾病之一，多因脑血管病变诱发，以记忆力、认知及行为能力等持续下降为主要临床特征[1]。流行病学研究显示，急性脑梗死是诱发VD发生的主要病因之一，约占病人总数的60%～80%[2]。近年来，世界范围内急性脑梗死继发VD病人人数呈逐年增加趋势，给家庭及社会带来沉重负担。目前医学界治疗VD并无特效手段，仍将预防放在首位。早期识别急性脑梗死继发VD的危险因素并及时进行干预已成为脑血管疾病研究热点问题[3]。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)属于血管特异性炎症血清标志物之一，近年来研究证实其与多种心脑血管疾病发生密切相关，且其水平与病情严重程度及认知功能损伤密切相关[4]，但对于Lp-PLA2与急性脑梗死继发VD病情间的相关性仍无充足证据支持。本次研究旨在探讨Lp-PLA2与老年急性脑梗死病人继发VD的相关性，为后续临床诊治工作提供更多参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2017～2018年收治的急性脑梗死病人113例，其中未合并VD者61例，为未合并VD组，合并VD者52例，为合并VD组。纳入标准：(1)经影像学检查确诊为急性脑梗死[5]；(2)可见脑局部或全面缺血病灶，神经功能损伤症状持续时间>24 h；(3)年龄60～80岁；(4)发病至就诊时间<14 d；(5)入院后行规范抗血小板、他汀、控制血糖及血压等治疗；(6)病人及家属知情同意。排除标准：(1)急性脑出血；(2)短暂性脑缺血发作(TIA)；(3)颅内肿瘤；(4)非血管性神经系统继发神经功能缺损；(5)混合型痴呆；(6)精神系统疾病；(7)汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分<7分；(8)临床资料不全。发病后3～6个月内复诊并根据《精神障碍诊断和统计手册》第5版(DSM-V)进行VD诊断。对于未合并VD病人,根据认知功能障碍水平再分为认知功能正常和非痴呆性认知障碍，其中非痴呆性认知障碍诊断标准为存在认知功能下降但未达VD标准。该研究经过本院伦理委员会批准。

1.2 研究指标 (1)收集一般资料：包括性别、年龄、受教育程度、吸烟史、饮酒史、VD家族史及合并基础疾病情况；其中高血压诊断标准为SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥90 mmHg；高脂血症诊断标准为血清TC>6.2 mmol/L，TG≥2.3 mmol/L，HDL-C<1.0 mmol/L，LDL-C>4.1 mmol/L；DM诊断标准为FPG≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖(2hPG)≥11.0 mmol/L；(2)影像学资料：记录梗死病变位置和面积大小，其中直径≤1.5 cm判定为腔隙性脑梗死，梗死直径>3 cm且累及≥2个解剖部位大血管主干供血区判定为大面积脑梗死；梗死直径介于两者之间判定为中等面积脑梗死；(3)认知水平：采用MMSE量表和MoCA量表进行评价；(4)实验室生化指标检测:抽取清晨空腹静脉血4～5 mL，其中TC、TG、HDL-C、LDL-C、Hcy检测采用西门子ADVIA2400型全自动生化分析仪；hs-CRP采用西门子BNProSpaec特种蛋白分析，Lp-PLA2水平检测采用双抗体夹心免疫层析法，试剂盒由北京热景生物技术有限公司提供。

2 结果

2.1 2组临床资料比较 2组性别、吸烟比例、VD家族史、合并基础疾病、病变位置、TG、TC、HDL-C及LDL-C水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)；合并VD组年龄、饮酒比例、小学及以下文化程度比例、梗死面积、hs-CRP、Hcy及Lp-PLA2水平均显著高于未合并VD组(P<0.05)。见表1。

表1 2组相关临床资料比较

2.2 多因素Logistic回归分析 多因素Logistic回归分析显示，年龄、受教育程度、hs-CRP、Hcy及Lp-PLA2水平是急性脑梗死继发VD的独立影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 Logistic回归模型多因素分析

表3 各组间Lp-PLA2及认知水平比较

2.3 Lp-PLA2与VD病情严重程度的相关性分析 合并VD组和未合并VD组间比较、认知正常和非痴呆性认知障碍病人组间比较，Lp-PLA2水平差异均具有统计学意义(P<0.05),见表3。Pearson相关性分析显示，Lp-PLA2和MMSE评分、MoCA评分呈负相关(r=-0.49、-0.40，P<0.01)。

2.4 Lp-PLA诊断界值分析 Lp-PLA2用于急性脑梗死合并VD诊断的AUC为0.81，约登指数为0.50，诊断界值为>165.71 ng/mL。Lp-PLA2用于急性脑梗死非痴呆性认知障碍诊断的AUC为0.63，约登指数为0.27，诊断界值为>122.09 ng/mL。

3 讨论

已有研究显示，大部分VD因脑梗死导致，高龄、吸烟、饮酒、VD家族史、受教育程度低及Hcy水平异常升高等均是导致VD发生的重要危险因素[6]。而本次研究显示，除以往证实的危险因素外，hs-CRP和Lp-PLA2水平亦与VD 发生密切相关。

本研究发现，Lp-PLA2与MMSE评分、MoCA评分呈负相关，进一步证实Lp-PLA2水平与急性脑梗死继发VD关系密切。本次研究结果中，合并VD病人的Lp-PLA2水平最高，合并非痴呆性认知障碍病人的Lp-PLA2水平高于认知正常者，说明Lp-PLA2水平越高，认知能力越低,越易出现VD。其机制可能为Lp-PLA2可调节神经突起导向因子信号通路功能，诱发急性脑梗死病人出现认知功能障碍[7]。

Lp-PLA2属于血管炎症标志物之一，主要由血管内膜淋巴细胞或巨噬细胞分泌；血管炎性反应已被证实与认知功能损伤间存在确切关系[8]。以CRP、IL-6为代表的炎性因子通过加快血栓形成及损伤脑部血管，增加脑血管意外后VD发生风险[9]。本研究结果亦证实，hs-CRP是急性脑梗死继发VD的独立危险因素(P<0.05)。Lp-PLA2所具有的血管炎性反应机制主要为：与LDL-C紧密结合，形成脂类促炎物质，如游离脂肪酸、血溶性卵磷脂等，加快动脉粥样硬化斑块形成及内膜损伤 ；同时Lp-PLA2还可发挥血管斑块水解酶效应，刺激较脆的粥样硬化斑块破裂脱落，增加脑血管事件发生风险，最终导致认知功能损伤加重及痴呆发生风险升高[10-11]。

近年来，临床开始将血管性认知功能障碍划分为VD和 非痴呆性认知障碍两类；其中非痴呆性认知障碍病情进展可形成VD，故其可归为VD早期病变阶段[12]。 以往Lp-PLA2被用于急性脑梗死或脑出血等脑血管疾病临床预后预测，但具体诊断界值尚不明确。本次研究结果中，Lp-PLA2用于急性脑梗死合并VD的诊断界值为>165.71 ng/mL，而用于急性脑梗死非痴呆性认知障碍诊断界值则为>122.09 ng/mL，该结果可为后续临床诊断提供相应参考。基于以上证据,笔者认为血清Lp-PLA2可作为急性脑梗死继发VD的血管特异性标志物，较以往Hcy或CRP更具临床应用价值；临床医师通过检测病人血清Lp-PLA2水平并综合考虑个人因素完成病情评估。

本次研究亦存在一定不足：(1)未分析急性脑梗死病人VD进展过程中Lp-PLA2水平动态变化及对临床的指导意义；(2)未进一步探讨Lp-PLA2水平与急性脑梗死病灶位置、大小间的关系；(3)仅初步分析Lp-PLA2对急性脑梗死继发VD的影响与血管炎性反应有关，但更深层次机制仍有待进一步确证；(4)纳入样本量较少、随访时间不足及单中心等因素均可对结果造成偏倚。

综上所述，急性脑梗死病人年龄、受教育程度、hs-CRP、Hcy及Lp-PLA2水平与继发VD密切相关；同时Lp-PLA2水平升高还可能导致VD病情加重。