育龄期类风湿关节炎患者卵巢储备功能评估及来氟米特对其的影响＊

张娜

（江西省人民医院二部内分泌风湿免疫科，南昌 330006）

类风湿关节炎（RA）是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病，是造成人类丧失劳动力和致残的主要原因之一。类风湿关节炎可发生在任何年龄，80%的患者发病于35-50 岁，女性患者约3 倍于男性。 临床中可以发现， 类风湿关节炎患者会出现卵巢储备功能下降，这多与使用雷公藤制剂等药物相关，但是，部分类风湿关节炎女性患者虽未使用损害性腺的免疫抑制剂，但发病以后却出现月经量少、月经后期等表现[1]。 目前国内外关于育龄期女性类风湿关节炎患者性腺功能及卵巢生殖功能的研究极少，本研究以育龄期女性类风湿关节炎患者为观察对象，研究此类患者的性腺生殖功能特点。

1 资料与方法

1.1 研究对象 所有病人来源于 2017 年 1 月-2018 年12 月江西省人民医院风湿免疫科门诊及住院部，共入组40 位类风湿关节炎（RA）患者，平均年龄(38.51±11.66)岁。 纳入标准：女性，年龄 18-50 岁；月经周期正常，暂无生育要求，同意在试验期间避孕；子宫及附件超声未探及明显异常；类风湿诊断标准照2010 年美国风湿病协会修订的分类标准。 所有对象均记录年龄、身高、体重、月经初潮年龄、 行经史、 生育史、 哺乳史、 吸烟史，行DAS28 评分，并告知在月经期2-5d（卵泡期）行妇科相关检验。入选类风湿关节炎患者的药物治疗标准：新发类风关病人未用过DMARDs 类药治疗；未服用避孕药或其他性激素药物。 合并用药规定：如果受试患者疼痛剧烈半年忍受，仅限于非甾体类抗炎镇痛药。对照组40 例，随机选取我院体检中心体检的人群，与RA 患者匹配，无类风湿关节炎及其他自身免疫学疾病，无妊娠、感染及重要脏器功能衰竭。

1.2 排除标准 合并其他的风湿病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎等；合并严重心肝肺肾等脏器功能损害；合并骨髓造血障碍、粒缺、严重心律失常、胃十二指肠溃疡活动期；妊娠或哺乳期妇女；正在服用糖皮质激素类药物且研究期间需要增加量者；曾经对试验药物等过敏者。

1.3 研究方法 所有患者入院后次日抽血检测，检测项目包括： ⑴性激素水平： 包括卵泡雌激素（FSH）、黄体生成素 （LH）、雌二醇（E2）、泌乳素（PRL），计算 FSH/LH。 ⑵抗苗勒氏管激素（AMH）。常规项目：C 反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、类风湿因子（RF），白介素-6(IL-6)。 子宫及附件超声检查：首先常规使用二维超声观察子宫和双侧卵巢的形态。 记录直径 2-10mm 的窦卵泡数目（AFC）。 在排除禁忌症后， 所有患者均使用来氟米特治疗，6 个月后复查上述指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0 统计软件进行数据分析，计量资料以()表示，正态分布的两组间比较采用独立样本t 检验，非正态分布的两组间比较采用秩转换的非参数检验； 计数资料采用百分位数表示，组间比较采用 χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RA 组患者与正常对照组比较 RA 组PRL 为(77.35±50.11)ng/ml，正常对照组 PRL 值为(15.56±7.25)ng/ml，两组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。RA 组 AMH 值为(1.31±0.38)ng/ml，低于正常对照组 AMH 值（1.52±0.36)ng/ml，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。 RA 组与正常对照组相比，两者FSH、LH、E2 无差异， 但其 FSH/LH 比值 （1.75±0.37vs1.43±0.25,P<0.05）高于正常对照组。 RA 组窦卵泡数目（AFC）与正常对照组比较无统计学差异（P>0.05）。 见表 1。

2.2 RA 组使用来氟米特 （LEF） 前后的指标比较RA 病人使用来氟米特后， 其PRL 明显下降（77.35±50.11vs18.76±10.88,P<0.01）。RA 组患者使用来氟米特前后比较，两者的 AMH、FSH、LH、E2、FSH/LH 比值以及AFC 数目无明显差异，而且月经周期无明显改变（P>0.05）。RA 病人使用来氟米特后，其血沉、CRP、DAS28 水平、IL-6 水平明显下降 （P<0.01）。 RA 病人使用来氟米特前，其 RF 为(136.46±88.28)，使用药物后将至(86.57±45.22)，两者比较有显著统计学差异（P<0.01）。 见表 2。

3 讨论

类风湿关节炎（RA）是临床上最常见的风湿免疫性疾病之一，女性发病率远远高于男性。 与正常女性患者相比，RA 患者不孕的几率明显升高[2]。

卵巢储备功能在临床上常常用于评估女性卵巢功能以及生殖能力， 它是指卵巢产生卵子数量和质量的能力[3]。 目前评估卵巢储备功能的指标主要有年龄、基础内分泌激素、抗苗勒管激素(AMH)、窦卵泡数目（AFC）等[4]。 卵巢早衰（POF）和卵巢储备功能下降（DOR）的病因迄今并不明了。 既往的研究报道认为卵巢储备功能下降可能与遗传因素、促性腺激素及其受体异常、自身免疫性相关损伤，放疗、化疗、手术、感染等引起卵巢破坏性因素等有关[5]。

表1 RA组与正常对照组比较

表2 来氟米特（LEF）使用前与使用后比较

AMH 属于一种糖蛋白， 来源于转化生长因子β 家族。 其主要由窦前卵泡及小窦卵泡分泌，对卵泡的募集和生长起抑制作用[6]。 女性在胎儿时期已经开始分泌AMH， 随着年龄的不断增长，AMH 分泌逐渐增加， 在青春期达到高峰， 随后呈下降趋势， 且其表达与年龄呈负相关， 到了绝经期AMH几乎检测不出。 目前已有许多研究表明AMH 是一个理想的评估卵巢反应性的指标[7]。 既往有研究[8]发现AMH 不随女性月经周期而变化，是评估卵巢储备功能的一个良好指标。

本研究将育龄期类风湿关节炎（RA）患者与同年龄段健康体检人群对比发现，RA 组的AMH 明显低于正常人群。 血性激素水平，特别是FSH/LH也是评估卵巢反应性的一项重要指标。 正常女性随着年龄增大，卵巢功能逐渐减退，对FSH 的抑制作用降低，导致FSH 分泌增多。卵巢功能减退早期FSH 升高不明显，FSH 升高较 LH 升高早， 导致FSH/LH 比值增大。 我们的研究发现，两组患者的FSH、LH、E2 数值比较无明显差异， 但 RA 组患者的FSH/LH 比值明显高于正常对照组。 窦卵泡[9]是成熟卵泡的前体，其发育到一定程度时，颗粒细胞会产生卵泡液从而形成卵泡腔，因此，在卵泡早期行超声检查，可见直径2-10mm 的基础窦卵泡，其数目（AFC） 对卵巢反应性及储备功能具有良好的预测价值。有研究[10]应用ROC 分析工具评估AFC、FSH 对卵巢储备功能的预测价值， 发现AFC 的减少伴随着卵泡数量及质量明显降低。 我们同样对类风湿关节炎患者AFC 与正常人群做了对比，发现两组之间比较并无明显差异。 分析其原因，可能与患者之前并未使用过免疫抑制剂治疗有关。 结合两组研究对象AMH 和FSH/LH 比值及 AFC 的比较，我们发现，与正常人群相比，类风湿关节炎患者的卵巢储备功能下降，卵巢反应性降低，因此更易出现月经紊乱、不孕、流产等情况。 而这些结果也与我们对两组患者月经周期规律性的记录相符合。

来氟米特是临床常用的DMARDs 药物之一。来氟米特口服后在体内迅速打开异噁唑环转化为活性代谢物A771726。 长期的临床应用证明，来氟米特能够有效的控制类风湿关节炎， 而我们的研究结果也发现， 类风湿关节炎患者使用来氟米特半年后， 其血沉、CRP、DAS28、RF 均有明显下降，且具有显著的统计学差异。 但目前关于来氟米特对患者卵巢储备功能及性腺轴的影响的研究较少。 在使用来氟米特治疗育龄期类风湿关节炎患者半年后， 我们发现类风湿关节炎患者的月经周期较使用前并没有明显的变化， 且AMH、AFC、性激素水平以及FSH/LH 与使用前比较也无统计学差异。 我们分析其原因，可能与来氟米特使用时间过短有关。

但我们的研究发现， 类风湿关节炎患者的泌乳素（PRL）水平在使用来氟米特半年后明显下降。催乳素亦属于促炎激素，有研究[11]表明PRL 能够诱导巨噬细胞活动及免疫细胞T 细胞的增殖。 在淋巴细胞上，PRL 可诱导lL-2 细胞表面受体增殖并介导多种生长因子的表达。 在免疫系统T、B 淋巴细胞及单核细胞上均存在有PRL 的高亲和力受体；此外，PRL 能够增强关节滑膜细胞增殖。 曾有研究在临床中使用溴隐亭可抑制催乳素的产生，进而缓解RA 的关节炎症[12,13]。 这些研究结果均表明PRL 参与类风湿关节炎疾病的免疫调节， 且与其病情活动密切相关[14]。 因此在本实验中，来氟米特能够很好的降低类风湿关节炎患者的病情活动度从而降低PRL。

因为研究时间较短， 本研究并不能全面地反映来氟米特对类风湿关节炎患者卵巢储备功能及性腺轴的影响。 我们将继续随访，同时，还将从分子途径等更深层次了解分析药物对患者卵巢功能的影响。