斑蝥素联合干扰素α-2b凝胶治疗外阴尖锐湿疣的效果研究

李海燕 徐玉萍 赵丹霓 张翠

尖锐湿疣(condyloma acuminatum,CA)是一种由人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)引起鳞状上皮疣状良性增生的常见性传播疾病。CA在我国的发病率仅次于淋病，为第二大性传播疾病，近年来其发病率呈逐年上升，并呈现年轻化趋势[1]。目前CA的治疗方案大多是以局部去除疣体为主。斑蝥素和干扰素是临床上治疗CA的两种常见手段，均有一定的疗效，但单一治疗仍存在复发率较高等问题[2]。我院妇科门诊联合皮肤科门诊对2017年8月至2018年12月收治的 CA 患者采用在常规斑蝥素乳膏治疗的基础上联合干扰素α-2b凝胶综合治疗，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2017年8月至2018年12月就诊于石家庄市第三医院妇科及皮肤科门诊收治的480例外阴CA 的女性患者作为研究对象，年龄18～62岁，平均年龄(31.2±5.8)岁；病程1～26个月，平均(5.2±1.3)个月，均符合 CA 的诊断标准[2]。CA主要分布在阴道口、会阴、大小阴唇和阴唇后联合阴带等处；患者其余均有不洁性交史，主要临床症状：皮疹形态为乳头状、鸡冠状和菜花状；CA 的疣体直径为0.1～1.5 cm；疣体数目1～20个不等；患者大多无自觉症状，少数自觉有瘙痒感；患者均未经过物理及药物治疗。排除标准：性病性淋巴肉芽肿；梅毒；淋菌性直肠炎；伴有糖尿病、红斑狼疮、皮肌炎等自身免疫性疾病或严重的心、肝和肾功能损害；排除患有其他性传播疾病；妊娠；对所使用药物过敏；治疗前 4 周内使用过免疫调节药物。根据随机数字表法将研究对象分为治疗组和对照组，每组240例。2组一般临床资料(病情、病程、年龄和性别比)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，并签署患者知情同意书。

1.2 临床病理检验 所有患者用5%醋酸溶液清洗患处，进行醋酸白实验鉴定CA阳性。在CA患者的湿疣瘤体处收集脱落细胞样本，PCR 法检测样本 HPV 基因及分型；同时记录确诊为外阴CA女性患者HPV 的检测结果，并统计感染率。收集活检标本，用10%甲醛固定后进行HE染色，以发现空泡性细胞为诊断HPV感染标准。

1.3 治疗方法 将480例外阴CA HPV 阳性患者随机分为对照组和治疗组，每组240例。所有患者用醋酸溶液清洗，显示疣体患病区域。对照组仅采用单纯斑蝥素软膏进行治疗：在患处局部均匀涂抹斑蝥素乳膏(购买自海南碧凯药业有限公司，尤斯洛)，1次/d，直至疣体完全脱落。对于较大疣体，可早晚各涂抹1次，直至疣体完全脱落消失。治疗组为斑蝥素乳膏联合干扰素α-2b凝胶治疗：患者采用斑蝥素治疗的同时，给予重组人干扰素α-2b凝胶(泰安汇泽生物科技有限公司)治疗，每天涂抹4次。HPV 感染者避开月经期每月连续应用20 d，规律治疗3个月，停药2周后复查HPV，记录结果对比观察疗效。

1.4 观察指标 观察2组患者疣体数量和皮肤受损面积，根据《CA诊疗指南(2014)》标准，评价两种治疗方法的治疗有效率。

1.5 疗效评价标准 分为4个等级：痊愈，患处疣体全部去除，且皮肤受损面积为0；显效：患处疣体全部去除，皮肤受损面积减少61%～99%；有效：患处疣体全部去除，皮肤受损面积减少20%～60%；无效：患处疣体全部去除，皮肤受损减小面积<20%。总有效率计算方式：(痊愈人数+显效人数+有效人数)/总人数×100%。2组患者治疗后随访6个月，根据患者随访期间出现的不良反应及症状表现评价疾病复发率，以及检测HPV转阴率。随访6个月内，治疗后有新疣体再次出现则记为复发，若无新疣体出现则记为无复发。复发率计算方式为：复发人数/总人数×100%。HPV转阴率计算方式为：转阴患者/总人数×100%。

1.6 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料符合正态分布的采用t检验，不符合正态分布的采用非参数检验进行处理，P<0.05为差异存在统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗总有效率比较 治疗组患者痊愈、显效和无效等评价指标中效果都显著优于对照组。对照组总有效率为76.7%，而治疗组总有效率为97.1%。2组差异有统计学意义(χ2=10.54，P=0.001)。见表1。

表1 2组有效率比较 n=240，例

2.2 2组治疗后复发率比较 对照组进行斑蝥素治疗后，仍存在频繁复发的问题，其复发率高达52.1%。而干扰素的联合治疗则能很好的改善CA复发情况，复发率仅为20.4%，显著低于对照组。2组差异有统计学意义(χ2=9.481，P=0.003)。见表2。

表2 2组治疗后复发率比较 n=240，例

2.3 2组HPV转阴率比较 治疗后，收集2组患者脱落的细胞样本，通过PCR检测HPV转阴率。斑蝥素治疗后，对照组患者HPV转阴率为46.7%。治疗组转阴率为80.8%。与对照组比较治疗组患者HPV转阴率显著得到改善，2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗后HPV转阴率比较 n=240，例

2.4 2组治疗前后并发症发生率比较 对照组和治疗组细胞感染和局部水肿等并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后并发症发生率比较 n=240，例(%)

3 讨论

CA是由HPV感染所致的主要表现为肛门生殖器部位增生性损害的一种性传播疾病[3]。CA是最为常见的性病之一，主要通过性接触传播。流行病学结果显示，随着人们生活方式及性观念的转变，CA发病率逐渐升高，约占性传播疾病的第二位，社会危害性极大[4]。

CA病因与HPV的感染密切相关[5]。HPV有不同的亚型，总共包含120多种。不同亚型HPV的感染涉及多种疾病的发生[6]。其中，高危型HPV16和HPV18的长期感染与宫颈癌的发生发展密切相关。低危型HPV则是CA的主要病因。CA被认为是由低危型HPV感染所生成的皮肤黏膜良性赘生物，最常见的亚型包括HPV6和HPV11[7]。在CA的临床诊断中，对活检样本用分子生物学PCR技术检测低危型HPV亚型阳性率是一种重要的诊断依据[8]。此外，组织学病理检测也是CA临床诊断的重要工具。患者活检标本进行HE染色后，临床以出现中表层散在或聚集的挖空细胞作为CA诊断依据[9]。在我们的研究中，我们用组织病理学检测，结合HPV-PCR分子检测，能精确诊断CA患者，排除假阳性，有效提高实验数据的可靠性。

目前，临床上治疗CA的方法有很多种，包括物理治疗和药物治疗等。常见的物理治疗手段有冷冻疗法、激光疗法、电干燥疗法等。药物疗法包括干扰素、中药、咪喹莫特乳膏、斑蝥素治疗等。不同的治疗方法各有其优点和不足[10,11]。例如，冷冻疗法能使HPV病毒形成冰晶，使之变形坏死，具有无开放创面、疼痛轻、愈合快、无瘢痕等特点，但难以确定疣体是否去除完全，可能需要数次治疗，并容易复发[12]。为了避免单一疗法的种种弊端，近年来对于CA的多手段综合性治疗越来越被重视。研究表明，不同治疗方式的联合使用能比单手段治疗具备更好的疗效，以及更低的复发率等。例如，徐倩等[13]报道20%5-氨基酮戊酸光动力联合液氮冷冻治疗相比单纯的激光或液氮冷冻治疗，对CA患者的疣体清除率、治愈率均有更明显的改善，而且显著降低CA的复发率。这些研究表明多方法多技术的联合应用对于临床上治疗CA有更好的疗效。

斑蝥素提取于中药材斑蝥，并在临床上被广泛应用的一种中药制剂。斑蝥素能抑制肿瘤细胞蛋白合成，具有抗癌症效用。此外，斑蝥素还具有较强的抗病毒作用，可以抑制病毒RNA、DNA复制增殖，临床上可以用于乙型肝炎的治疗[14]。斑蝥素对引起CA的人乳头瘤病毒也具有良好的抗病毒作用，外涂吸收后可杀死患处疣体病毒，从而使疣体逐渐萎缩脱落，对CA的治疗具有较好的疗效[15]。干扰素α-2b凝胶也是临床上治疗CA的一种常用药物。干扰素α-2b能增强巨噬细胞、T细胞杀伤能力，提高人体免疫能力，有效杀伤人乳头瘤病毒[16]。尽管如此，斑蝥素或干扰素α-2b对CA的单一治疗仍有容易复发、对较大疣体治疗效果不明显等缺点。因此，为了避免单一疗法的弊端，近年来，斑蝥素或干扰素联合其他治疗方式的使用已经被广泛研究。例如，李军[17]报道给予CA患者斑蝥素联合卡介苗素治疗的复发率仅为16.7%，显著低于单纯斑蝥素治疗的对照组(35.7%)。董玲等[18]表明干扰素配合二氧化碳激光中药疗法，相比单纯二氧化碳激光治疗对照组，能有效提高CA患者治愈率，并降低复发率。结果表明，斑蝥素联合干扰素α-2b凝胶对外阴CA的治疗具有良好的疗效。临床上，CA治疗疗效差以及易复发的主要原因是人乳头瘤病毒的重复感染，以及患者免疫功能低下。在我们的研究中，单纯的斑蝥素治疗虽然能对去除疣体起到一定的治疗效果，但仍存在易复发的缺点。而干扰素α-2b的联合使用可通过激活患者机体免疫细胞功能，增强机体免疫能力，弥补了斑蝥素的缺陷，有效提高了斑蝥素对人乳头瘤病毒的清除能力，并极大降低患处人乳头瘤病毒的重复感染。

综上所述，针对于CA发病率高、易复发的特点，斑蝥素联合干扰素α-2b凝胶治疗操作方便，安全性高，并具备良好的治疗效果以及较低的复发率，值得临床进一步推广。