非肥胖型多囊卵巢综合征抗苗勒管激素与胰岛素抵抗及性激素的相关性研究

黄建琴，刘敏，张婷婷，朱芝玲

(1.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院妇科/上海市十三五临床重点专科(中医)-中医妇科，上海 200000；2. 复旦大学附属妇产科医院中西医结合科，上海 200090)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)主要是下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱的疾病，目前全球发病率5%～15%[1-2]。该病临床表现为月经稀发、持续不排卵、不孕、肥胖、高雄激素血症、多毛、黑棘皮症及胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)等，其中IR发生率高达50%～70%[3-4]。抗苗勒管激素(Anti-Müllerian hormone，AMH)是转化生长因子β超家族的重要组成部分，具有启动卵泡及选择生长等作用。AMH由卵巢的颗粒细胞产生，随着年龄增加，呈现一个逐渐下降的趋势，在血液浓度相对稳定，是女性卵巢功能的重要标志物之一[5]。PCOS患者卵巢颗粒细胞活性异常，可能引起血清AMH浓度增高。而IR和代偿性高胰岛素血症会导致颗粒细胞过早分化、影响卵泡募集、降低自发排卵率，可能是PCOS患者卵泡发育异常、AMH水平升高的重要因素。目前研究认为PCOS患者血清AMH水平高于健康女性[6]，并且AMH水平与雄激素水平正相关[7-8]。本研究旨在探讨PCOS非肥胖型患者，其AMH水平是否升高，以及与IR、性激素水平的可能关联，为PCOS的诊断提供了重要的数据参考。

一、资料与方法

1.研究对象：收集2018年1月1日至2018年7月31日在复旦大学附属妇产科医院就诊的非肥胖型PCOS患者。纳入标准：符合PCOS诊断标准；体重指数(BMI)<25 kg/m2。排除标准：吸烟、饮酒、服用药物影响IR或者伴有其他炎症性的疾病。

PCOS诊断标准采用2011年中国卫生部颁布的PCOS诊断标准[9]：①月经稀发、闭经不规则出血；②雄激素水平升高；③超声一侧或双侧卵巢，显示为多囊状态。其中第①项必须满足，②③项至少满足一项，并排除其他可能引起高雄激素血症和排卵异常的疾病。

根据世界卫生组织(WHO)西太区和国际肥胖工作组(IOTF)建议，体重指数(BMI)<25 kg/m2为非肥胖型。

共纳入符合标准的非肥胖型PCOS患者121例，年龄18～36岁。其中，PCOS合并IR组55例(采用HOMA稳态模型评价[10]，HOMA-IR≥2.68为IR)；单纯PCOS组66例。另选取同年龄段我院体检的健康非肥胖妇女(BMI<25 kg/m2)50例作为对照组，年龄21～31岁。

2.研究方法：(1)收集/检测受试者基本信息，包括年龄、身高、体质量、腰围、臀围、腰臀比(腰围/臀围)。(2)标本收集：受试者于月经周期第3～5天早卵泡期，空腹状态下采集静脉血，3 000 r/min离心5 min，取血清-20℃冰箱保存待测。(3)指标测定：采用全自动化学发光分析仪(贝克曼DXI800)检测血清LH、FSH、E2、睾酮(T)、脱氢表雄酮(DHEA)，试剂盒购自美国贝克曼公司；采用iFlash3000A型全自动化学发光分析仪检测AMH，试剂盒购自深圳亚辉龙生物科技公司；采用雅培i-2000检测空腹胰岛素(FINS)，试剂盒由雅培公司提供；采用日立7180全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)水平，试剂盒购自日本WAKO公司。HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5。

二、结果

1.一般资料：3组受试者间年龄、BMI、腰臀比比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 受试者一般资料的比较(-±s)

2.血清AMH水平和HOMA-IR：PCOS合并IR组的HOMA-IR、血清AMH水平显著高于单纯PCOS组和对照组(P<0.05)，而单纯PCOS组与对照组血清AMH水平和HOMA-IR比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

3.相关性分析：将121例非肥胖型PCOS患者的血清AMH与性激素、HOMA-IR行Pearson相关分析，结果显示患者血清AMH水平与E2水平呈负相关(P=0.011)，与T、DHEA、HOMA-IR呈正相关(P<0. 05)，而与BMI、FSH、LH、FPG无明显相关性(P>0.05)(表3)。

表2 受试者血清AMH和HOMA-IR比较(-±s)

表3 非肥胖型PCOS患者AMH水平与性激素水平、HOMA-IR的相关性分析

三、讨论

PCOS是内分泌合并代谢障碍性疾病，其发病原因尚不清楚[11]。有学者认为卵巢功能障碍，是造成PCOS的重要原因。AMH在卵泡的募集、发育和优势卵泡选择中发挥重要的调节作用[12-13]，对卵泡生长和发育具有一定的调控作用，可以作为评价卵巢储备功能的指标。AMH在晚期胎儿卵巢中开始分泌[14]，青春期后逐渐升高，并维持相对稳定，随着年龄的增长，呈缓慢下降的趋势，绝经后几乎检测不到。初级卵泡的颗粒细胞能微量表达AMH，在小窦状卵泡(直径<4 mm)的浓度最高，在直径>10 mm卵泡中几乎不分泌，可用来反映PCOS的卵巢功能[15-17]。PCOS患者出现显著的糖脂代谢紊乱，据相关结果表明，PCOS的发生、发展与胰岛素抵抗(IR)关系密切，IR为PCOS的基本病理生理特征[18]。有报道IR可能与颗粒细胞AMH分泌异常存在相关性[19]。Fonseca等[20]报道PCOS患者AMH水平升高，无论是否合并IR，但PCOS合并IR者AMH水平更高。Jamil等[21]观察不同表型PCOS患者发生IR和代谢综合征的情况，发现AMH水平与IR呈正相关。La Marca等[22]对14例PCOS患者和15例健康女性进行内分泌水平对照研究，发现PCOS患者AMH水平较健康女性高，且与IR和雄激素水平呈正相关。本研究结果显示，PCOS患者即使是非肥胖型，血清中AMH水平与HOMA-IR也呈正相关，且合并IR组的AMH水平均高于单纯PCOS组和对照组，与文献报道一致。但也有研究报道认为PCOS患者AMH水平与IR无相关性[23]。另有研究者研究发现AMH水平与IR呈负相关[24-25]。因此，PCOS患者AMH的水平与IR的相关性，在学术界依旧存在很大争议，需要拓展样本量实施研究。

高胰岛素可以刺激肾上腺、卵巢，促进其分泌更多的雄激素，加剧了PCOS患者的高雄激素血症，会使颗粒细胞分泌更多的AMH，因而推测AMH与雄激素水平也存在一定的相关性[26]。而AMH能够阻碍甾体激素的合成，抑制原始卵泡的募集，抑制芳香化酶的活化过程，阻碍雄激素向雌激素的转化[27]，形成和加重高雄激素血症。目前国内外对AMH与雄激素的相关性研究结果仍有争议。肖琳等[28]回顾性分析了85例PCOS患者的内分泌水平，认为PCOS患者血清AMH水平与睾酮水平呈正相关；而Dewailly等[29]分析比较了270例PCOS患者和217名非高雄激素正常排卵妇女的不孕患者的内分泌状况，认为PCOS患者血清AMH与雄激素没有相关性。本研究结果显示，PCOS患者血清AMH水平与T、DHEA水平都分别具有正相关，可能与地区差异或者样本量较小有关。Barbakadze等[30]在对153例女性的内分泌状况进行研究后报道血清AMH水平与E2水平呈负相关。通过本研究，我们发现PCOS患者血清AMH水平与E2水平呈负相关，而与BMI、FSH、LH、FPG 水平无明显相关性，与既往文献报道[30-31]一致。

综上所述，非肥胖型的PCOS患者血清AMH水平高于健康育龄期妇女，且与IR和雄激素水平呈正相关，与雌激素水平呈负相关。在临床治疗过程中，对血清AMH水平进行测定，可以帮助提高对PCOS的诊断，对于临床治疗具有重要意义。但本研究人群局限，只来源于一个中心，且临床病例数不多，尚需要多中心、大样本的研究来进一步验证上述结果。